Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Il nostro corpo ha diversi modi per proteggersi dai patogeni e dalle infezioni. Nei polmoni, una prima linea di difesa è il trasporto mucociliare garantito dalle ciglia degli epiteli che, grazie al loro movimento regolare, spingono fuori dalle vie aeree il muco e gli agenti patogeni intrappolati all’interno. L’efficacia di questo meccanismo dipende non solo dal battito delle ciglia ma anche dalla viscosità del fluido che ricopre gli epiteli: se la viscosità aumenta molto (una condizione detta iperviscosità), il lavoro delle ciglia e la rimozione del muco vengono ostacolati.
L’iperviscosità dei fluidi è una caratteristica comune a diverse patologie ostruttive delle vie aeree, anche quelle di origine genetica come la fibrosi cistica (FC). Capire quali fattori e quali fenomeni promuovono l’iperviscosità è quindi importante per trovare trattamenti efficaci per questa condizione che, nel tempo, contribuisce alle infezioni polmonari croniche delle persone con FC.
La viscosità del muco è regolata in gran parte da canali ionici e traportatori di membrana e, per questo, l’iperviscosità nella FC è spesso considerata una caratteristica intrinseca della patologia, dovuta al mancato funzionamento della proteina CFTR. Tuttavia potrebbero esserci altre spiegazioni. Un recente studio condotto sotto la guida di Luis J. V. Galietta del TIGEM di Pozzuoli e sostenuto anche da FFC Ricerca (FFC#9/2022) ha preso in considerazione il ruolo di particolari molecole coinvolte nei processi di infiammazione: le citochine. L’ipotesi è che ci sia un legame tra l’iperviscosità nella FC e cicli ricorrenti di infezione e infiammazione.
I dati raccolti in questo studio (pubblicati qui) suggeriscono che l’iperviscosità tipica degli epiteli FC non sia una caratteristica intrinseca della malattia ma si sviluppi in seguito a uno stimolo infiammatorio sostenuto da due citochine ad azione infiammatoria e associate a infezioni batteriche, l’interleuchina-17 (IL-17) e il TNF-α. Secondo il modello proposto nello studio, la malattia polmonare nelle persone con FC potrebbe quindi essere il risultato di un circolo vizioso, in cui l’infiammazione stimola l’iperviscosità che, a sua volta, intensifica l’infiammazione.
I risultati potrebbero aiutare a individuare farmaci in grado di potenziare il trasporto mucociliare e disinnescare il circolo infiammatorio che sostiene l’iperviscosità.
Per saperne di più
Affinché il trasporto mucociliare nelle vie aeree sia ottimale, è necessario che il muco abbia una viscosità medio-bassa. In caso di infezioni o infiammazione, il fluido che ricopre gli epiteli può diventare iperviscoso: si tratta in genere di una risposta transitoria, che potrebbe aiutare a intrappolare i patogeni. Tuttavia, nelle persone con FC il ritorno alla normale viscosità potrebbe essere ostacolato dal deficit di CFTR e questo, nel tempo, potrebbe favorire l’infiammazione e le infezioni croniche.
L’idea alla base dello studio in oggetto è che l’iperviscosità del muco, caratteristica di molte persone con FC, e le conseguenti patologie polmonari possano derivare da un circolo vizioso, in cui il deficit funzionale di CFTR e i fenomeni infiammatori si rafforzano e si perpetuano a vicenda.
Lo studio scientifico
In questo studio i ricercatori hanno analizzato come si sviluppano i fenomeni infiammatori a livello polmonare e quali sono le ripercussioni sulla viscosità del muco nelle persone con FC. A essere studiate sono state, in particolare, le citochine IL-17 e TNF-α, due molecole che partecipano all’infiammazione e che hanno un importante ruolo nella FC e in altre malattie croniche polmonari. Gli esperimenti in vitro su epiteli bronchiali hanno dimostrato che l’azione combinata di IL-17 e TNF-α aumenta l’espressione di alcune proteine importanti per il trasporto ionico e la viscosità del fluido: tra queste, il canale del sodio ENaC, la pompa protonica ATP12A, il recettore beta-adrenergico ADRB2 e lo scambiatore di anioni SLC26A4. Per questi esperimenti, i ricercatori si sono avvalsi di cellule epiteliali bronchiali di pazienti con FC messi a disposizione dal Servizio Colture Primarie della Rete FFC Ricerca.
Nel complesso, si è visto che la presenza di IL-17 e TNF-α è associata a un ridotto trasporto mucociliare, dovuto a una iperviscosità e disidratazione della superficie epiteliale delle vie aeree. Negli epiteli di donatori sani l’effetto di queste due citochine può essere bloccato da alcuni farmaci: la stessa cosa non succede negli epiteli di persone con FC a suggerire che il deficit di CFTR sia un importante tassello nel meccanismo generale che sostiene l’iperviscosità. Una prima conferma di questa ipotesi è presente già in questo studio: se l’azione della proteina CFTR è ripristinata mediante farmaci modulatori, la viscosità degli epiteli FC si riduce. I risultati indicano inoltre che anche l’inibizione del canale ionico SLC26A4 potrebbe essere efficace per migliorare il trasporto mucociliare negli epiteli FC.
Le prospettive future sull’iperviscosità delle vie aeree
I risultati presentati in questo studio forniscono un interessante cambio di prospettiva sull’iperviscosità degli epiteli nella FC e identificano potenziali bersagli terapeutici per disinnescare il circolo vizioso che sostiene l’infiammazione e la patologia polmonare in questi pazienti.
Per confermare questi risultati sarà importante, in futuro, descrivere come si sviluppa la risposta infiammatoria nelle vie aeree delle persone con FC. Altrettanto importante sarà confermare che non solo i modulatori di CFTR ma anche altri farmaci, per esempio gli inibitori di SLC26A4, possono ripristinare, almeno in parte, la normale viscosità e smorzare il circuito infiammatorio. Se i risultati verranno confermati, questa duplice possibilità di trattamento sarà fondamentale per garantire farmaci efficaci anche a chi al momento non risponde all’azione dei modulatori di CFTR attualmente disponibili.
