Si è conclusa il 4 novembre la 31ª Conferenza Nordamericana sulla fibrosi cistica, tenutasi a Indianapolis.
Come sempre, numerosi sono stati gli argomenti trattati, dal difetto di base della proteina CFTR ai principali aspetti clinici, diagnostici e terapeutici.
Esperti di tutto il mondo hanno presentato i risultati degli studi più recenti riguardo temi di grande impatto: i nuovi farmaci orientati al trattamento di mutazioni CFTR, il trapianto di polmone, le nuove molecole antibiotiche, le infezioni fungine, le problematiche nutrizionali, le complicanze ma anche la percezione di se stesso della persona con FC, l’attitudine a “nascondersi” o a “rivelarsi” agli altri in quanto paziente FC, il fenomeno della malattia invisibile.
Una delegazione italiana è stata presente e dalla sua esperienza sul posto nasce questo report.
Come già negli ultimi anni, i risultati più attesi sono stati quelli relativi agli interventi farmacologici in grado di modulare la proteina CFTR. Gli obiettivi di maggior rilievo e attualità in questo campo sono:
1) Miglioramento delle terapie già in uso
2) Trattamento delle mutazioni con funzione residua
Negli USA è già stato approvato l’uso di ivacaftor per i soggetti con FC che portino almeno una mutazione con funzione residua, che consenta cioè la produzione di una certa quota di CFTR funzionante. Questa decisione è stata presa dalla FDA sulla base del cosiddetto theratyping, cioè il testare in laboratorio l’effetto che il farmaco può avere su cellule di soggetti con specifiche mutazioni. FDA ha deciso che questa prova è valida per dimostrare l’efficacia del farmaco in maniera del tutto simile a quella svolta nel paziente attraverso trial clinico.
3) Capacità di valutare le mutazioni rare
Con la metodica del theratyping si caratterizzeranno 649 mutazioni rare e si valuterà la loro risposta ai farmaci finora noti.
4) Terapia dei soggetti con una sola F508del + un’altra mutazione con funzione di CFTR minima
Sono stati presentati i risultati di uno studio di fase 2 in cui l’associazione [TEZ/IVA] + Modulatore Next-Gen è risultata sicura e ha dato segnali di intensa efficacia sulla funzione respiratoria e nella capacità di diminuire il valore di cloro nel sudore.
5) Terapia dei soggetti con una mutazione di classe I
Si stanno considerando diverse strategie: a) “RNA delivery”, cioè la “consegna” alla cellula di mRNA (RNA messaggero) per una proteina CFTR normale; b) “RNA repair”, con l’impiego di frammenti di mRNA che correggono la mutazione stop; c) screening in vitro di numerose molecole identificate attraverso una procedura di “setacciamento” di grandi quantità di molecole, prodotte dall’industria chimica-farmaceutica, per identificare molecole che consentano di “saltare” i segnali di stop della sintesi proteica, come l’Ataluren.
Altri meccanismi farmacologici sono stati proposti per modulare CFTR:
Amplificatori: classe innovativa di farmaci, tra cui il PTI-428, molecola che aumenta la produzione di CFTR immatura, tramite aumentata traduzione del messaggio e quindi aumento della sintesi della proteina, indipendentemente dalla classe di mutazione, sì da mettere più substrato a disposizione di altri farmaci, correttori e potenziatori.
Nuovi correttori e potenziatori (ABBV/GLPG 2222, 3221, 3067), proposti da aziende concorrenti alla Vertex. Questi interessanti argomenti possono essere ascoltati e visti grazie alla disponibilità del video della sessione plenaria youtube.com/watch?v=tvWST858Awo&t=2904s.
Un ulteriore approccio farmacologico è quello che va a bloccare un canale diverso da CFTR, il canale ENaC, che trasporta sodio e che nella FC funziona troppo, aggravando la carenza di sali e acqua nel liquido che riviste l’epitelio delle vie aeree. Due diversi approcci sono già in sperimentazione (studi di fase 1-2): il blocco diretto del canale ENaC (VX-371); la rimozione dalla superficie cellulare del canale ENaC (SPX-101).
La terapia attuale della FC è però tuttora rappresentata da molto altro, rispetto ai modulatori dell’attività della proteina CFTR, che non coinvolgono ancora la globalità dei pazienti. Uno dei principali problemi da affrontare è il corretto trattamento delle riacutizzazioni infettive polmonari. Uno studio osservazionale (studio STOP) ha mostrato che gli schemi terapeutici tendono a essere molto variabili nella scelta degli antibiotici da usare e nella durata della terapia antibiotica stessa, e anche i risultati attesi e ottenuti variano da centro a centro. Questa valutazione permetterà però di programmare un nuovo studio (STOP2) con un algoritmo che, in base al miglioramento sintomatico e di funzione respiratoria, proverà a determinare la durata ottimale di un trattamento endovenoso (10, 14 o 21 giorni).
In parallelo alla durata, il problema della scelta degli antibiotici è cruciale, in particolare per dover trattare batteri resistenti ai comuni antibiotici. Il problema delle resistenze agli antibiotici è un problema mondiale e riguarda quasi tutti i batteri e tutte le condizioni infettive. Il Prof. LiPuma, microbiologo dell’Università del Michigan, ha ricostruito il panorama dei nuovi antibiotici in fase di commercializzazione o di ricerca clinica, che comprende le cefalosporine di V generazione (Ceftarolina, Ceftolozane/Tazobactam), del Tedizolid, di varie associazioni composte da antibiotici della famiglia dei beta-lattamici e di quella degli inibitori delle beta-lattamasi (per es. ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam, cefipime/zidebactam, aztreonam/avibactam, imipenem/cilastatina/relebactam). È incoraggiante perciò la cospicua proposta di nuovi antibiotici mirati ai batteri resistenti gli antibiotici.
Le esacerbazioni polmonari trovano nello Pseudomonas Aeruginosa (PA) uno dei principali agenti causali. Recenti studi, condotti e descritti dal Prof. Stanton dal New Hampshire, hanno evidenziato che PA, oltre al danno diretto che infligge al tessuto polmonare tramite vari fattori di virulenza, interferisce direttamente con CFTR normale e anche con la quota di CFTR mutata ma salvata per effetto del rescue esercitato dal correttore presente in Orkambi, contrastando, su cellule in vitro, l’effetto di questo farmaco. Un ulteriore motivo, quindi, per proseguire nella già attuata lotta per eradicare lo PA, nelle sue fasi di precoce comparsa, ovvero di tenerlo a bada con le terapie croniche soppressive, basate anzitutto sugli antibiotici per via inalatoria.
Per quanto riguarda i funghi, come l’Aspergillus fmigatus, la loro identificazione richiede terreni di coltura specifici (non quelli standard utilizzati per i batteri) o l’estrazione e l’analisi del DNA, che è il metodo più sensibile. Non disponiamo di criteri per la diagnosi di infezione fungina: sono orientativi la non risposta alla terapia antibiotica convenzionale, un declino funzionale o nuovi infiltrati radiologici. Potrebbe essere d’aiuto per orientare verso una infezione invasiva o una risposta allergica ai funghi la valutazione dei linfociti T helper (CD4). È importante poter disporre per il trattamento dei funghi di alternative rispetto ai farmaci comunemente usati, appartenenti per lo più alla famiglia dei tiazoli (esempio Mycostatin).Questi interferiscono con i nuovi composti potenziatori e correttori della proteina CFTR: le alternative sono rappresentate dall’amfotericina B per via inalatoria, dalle echinocandine, da somministrare per via endovenosa, di cui vi è esperienza al Brompton Hospital di Londra.
Gli avanzamenti nella cura della FC stanno portando a un sempre maggiore prolungamento della vita dei pazienti verso l’età adulta, e si pongono problematiche specifiche per sottogruppi di pazienti, per esempio le persone sottoposte a trapianto. Per queste sorgono anche nuove necessità, in parallelo a quanto viene fatto nella popolazione generale, come la prevenzione di patologie tumorali, in particolare la prevenzione del tumore del colon. La Cystic Fibrosis Foundation americana (CFF) ha prodotto delle linee guida in cui si definiscono i criteri di sorveglianza e la cronologia raccomandata per prevenire questa patologia. Tra le raccomandazioni più rapidamente applicabili vi è quella di iniziare lo screening preventivo per il tumore del colon a partire dai 40 anni e a intervalli di 5 anni, mentre per i pazienti trapiantati l’età di inizio scende a 30 anni ovvero a due anni dal trapianto e con intervalli di 5 anni.
Un altro argomento su cui è stata fatta una attenta revisione e oggetto di una sessione plenaria è il trapianto di polmone. È stato avviato un progetto della CFF che ha lo scopo di ottimizzare l’accesso al trapianto, l’informazione sul trapianto, il coinvolgimento delle associazioni e società nordamericane dedicate, la cura nel post-trapianto e di investire anche nella ricerca in questo settore. Uno dei problemi emersi è che in almeno un quinto dei casi si richiede tardi al Centro Trapianti un giudizio di idoneità al trapianto, quando la situazione clinica è compromessa e le possibilità della chirurgia sono ridotte. Il prof. Joseph Pilewski, dell’Università di Pittsburgh, ha inoltre sottolineato che negli USA ogni anno il numero di soggetti a cui viene proposto il trapianto è inferiore al numero di quelli che decedono (rispettivamente 6-8% e 10%). Esaminando i dati del Registro Nordamericano, dal 2001 al 2008, emerge che non viene fatta la proposta e avviata la procedura del trapianto a circa il 35% dei pazienti che possiedono i criteri per essere candidabili. Oltre ad alcune ragioni cliniche comprensibili, come l’infezione da Burkholderia Cepacia che rappresenta un fattore critico per la prospettiva di trapianto, i medici USA intervistati riportano che nel 41% dei casi si tratta di una scelta dei pazienti. Ciò è sorprendente e probabilmente a partire da questi dati si è mosso il nuovo programma della CF Foundation. Il programma trapianti negli USA si caratterizza per alcuni dati contrastanti di cui debbono essere ancora chiarite le ragioni: mentre viene riportata una mediana di attesa variabile ma comunque breve (da 2,3 a 5,5 mesi), la mortalità in lista d’attesa è comunque in aumento negli ultimi anni. Cosa attuare nel futuro? a) aumentare la disponibilità di organi e migliorare la politica di allocazione degli organi per ridurre la mortalità in lista d’attesa; b) comprendere i meccanismi del rigetto, fare una diagnosi precoce e applicare una terapia precoce del rigetto e dell’infezione; c) prevenire il rigetto per garantire una probabilità di vita normale. Anche questa interessante relazione può essere ascoltata e vista online al link youtube.com/watch?v=cWbZbyLmY5Q&t=913s.
Una terza sessione plenaria, quella conclusiva, è stata dedicata alle azioni di advocacy che le organizzazioni dei pazienti e dei familiari devono mettere in atto per favorire l’avanzamento della ricerca e una cura adeguata della malattia per tutti. Il termine advocacy è traducibile in “sostegno”: comprende perciò tutte quelle azioni di sostegno che si possono fare a diverso livello, locale, regionale e nazionale, per ottenere una giusta attenzione ai problemi dei soggetti malati e garantire una cura adeguata a tutte le persone affette. Sono stati sottolineati i principi che guidano questa attività politica di sostegno: a) deve esservi una adeguata copertura assicurativa per garantire le terapie e l’assistenza fornita da un centro specialistico accreditato, e per mettere a disposizione le novità della ricerca, seguire le linee guida e le pratiche migliori (adequacy); b) l’accesso alla cura non deve avere costi finanziari aggiuntivi (affordability); c) la cura deve essere disponibile, indipendentemente dal guadagno, occupazione, stato di salute e area geografica di residenza o provenienza (availability). Questi principi sono particolarmente rilevanti stante le caratteristiche del sistema sanitario negli USA, sostanzialmente di tipo privato, fondato sul pagamento personale di polizze assicurative sulla salute e quindi molto diverso dal nostro, che garantisce invece prestazioni uguali e gratuite a tutti i cittadini.
Queste azioni di sostegno possono nascere e camminare per iniziativa non solo delle fondazioni/organizzazioni/associazioni, ma anche dei pazienti, dei sistemi di assistenza sociale, degli operatori sanitari: una rete di solidarietà per il raggiungimento del diritto alla salute. In questo ambito nella realtà americana assume grande valore il senso di appartenenza a una comunità da parte delle persone con malattia: ciò è favorito anche da eventi e iniziative virtuali di connessione tra pari, come discussioni, condivisione di foto e storie, sessioni video. La CF Foundation ha lanciato due iniziative virtuali come BreatheCon (un evento on line annuale di due giorni) e CF MiniCon, dedicati a specifici temi di discussione, che si possono visualizzare alla pagina CFF.org/VirtualEvents.
Le iniziative di contatto/connessione virtuale tra pari possono avvenire in gruppo ma anche tra due persone: un paziente o un membro del team di cura possono essere mentori, cioè coloro che, per esperienza diretta, possono offrire un aiuto e rispondere ai quesiti sollevati (CF Peer Connect). Di queste iniziative si sente la necessità anche in Italia.
