Vertex Pharmaceuticals ha comunicato i risultati essenziali ottenuti da un doppio studio clinico, già concluso, su persone con FC trattate con la tripla combinazione VX-445 + tezacaftor + ivacaftor (1). Uno studio riguarda soggetti con una mutazione F508del più una mutazione con funzione minima (eterozigoti composti F508del), l’altro riguarda soggetti con doppia mutazione F508del (omozigoti). Ricordiamo che ivacaftor (Kalydeco) è già in uso, mediamente con successo, per persone FC con almeno una mutazione di classe III (di gating), mentre tezacaftor associato a ivacaftor (Symdeko o Symkevi) è in uso in alcune nazioni (anche in Italia) per persone FC omozigoti F508del, con efficacia mediamente moderata.
Questi studi sono stati condotti in parallelo con analoghi studi di una tripla combinazione diversa: VX-659 + tezacaftor + ivacaftor. Questi ultimi sono ancora in corso. L’obiettivo dichiarato era quello di “selezionare il regime terapeutico migliore da sottoporre per approvazioni regolatorie globali”. Al momento Vertex ha dichiarato di voler sottoporre la richiesta di approvazione per la combinazione con VX-445 entro il 3° trimestre 2019 alla FDA americana, ed entro il 4° trimestre all’EMA europea.
Risultati essenziali nei soggetti con genotipo F508del/mutazione con funzione minima (MFM)
Si tratta di uno studio “randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo” in soggetti FC di 12 o più anni. Alla fine, i soggetti vennero assegnati con criterio casuale (random) al trattamento vero con triplice combinazione oppure al trattamento placebo (triplice placebo). Il gruppo con triplo farmaco riceveva una dose fissa, costituita da VX-445 (200 mg) + tezacaftor (100 mg) + ivacaftor (150 mg) al mattino e dal solo ivacaftor (150 mg) alla sera. Il gruppo placebo riceveva al mattino il triplo placebo e alla sera il placebo falso ivacaftor.
Nel complesso entrarono nello studio 403 soggetti FC: 200 nella tripla combinazione VX-445 e 203 nel gruppo placebo. Hanno completato lo studio 197 soggetti del primo gruppo e 203 soggetti del gruppo placebo. Tutti i 400 pazienti che hanno portato a termine lo studio sono stati poi eletti per l’arruolamento in uno studio di estensione, aperto, con la combinazione VX-445, della durata di 96 settimane.
Risultati di efficacia (valori medi)
Risultati di sicurezza
La maggior parte degli eventi avversi (non tutti attribuibili al trattamento, ma comunque registrati per rigore di studio) erano lievi o moderati. Quelli definiti come seri eventi avversi (SAE) si sono registrati nel 13,9% dei casi nel gruppo VX-445 e nel 20,9% dei casi nel gruppo placebo. I più importanti erano: esacerbazioni polmonari infettive, aumento di espettorazione, cefalea, tosse. Due soggetti del gruppo VX-445 hanno dovuto interrompere il trattamento e nessuno nel gruppo placebo.
Risultati essenziali nei soggetti con genotipo F508del/F508del
Furono inclusi in uno studio separato, condotto con analoghi criteri dello studio sopra descritto, 107 soggetti FC omozigoti F508del: 55 nel gruppo di combinazione VX-445 + tezacaftor + ivacaftor; 52 nel gruppo controllo (placebo). Tutti gli arruolati erano da vario tempo in trattamento con tezacaftor + ivacaftor (symdeko). In questo studio la durata del trattamento è stata di sole 4 settimane. Tutti gli arruolati hanno completato lo studio ed eletti poi tutti per uno studio di estensione in aperto di 96 settimane con la triplice combinazione.
Il gruppo con triplo farmaco riceveva una dose fissa, costituita da VX-445 (200 mg) + tezacaftor (100 mg) + ivacaftor (150 mg) al mattino e dal solo ivacaftor (150 mg) alla sera. Il gruppo di controllo riceveva placebo (falso VX-445) + tezacaftor (100 mg) + ivacaftor (150 mg) al mattino e ivacaftor (150 mg) la sera.
Risultati di efficacia
Risultati di sicurezza
Seri eventi avversi sono stati registrati solo in 2 casi del gruppo tripla combinazione e in 1 caso nel gruppo di controllo.
Commenti
Questi dati confermano quanto Vertex aveva anticipato, con dati preliminari e parziali, qualche mese fa. Valuteremo criticamente nei dettagli, attraverso pubblicazione scientifica, che speriamo esca nei prossimi mesi, quanto oggi ci viene offerto in estrema sintesi: è una sintesi che l’azienda diffonde ai suoi investitori, per incoraggiarne il supporto, ma è comunque sufficiente per capire come stia andando la sperimentazione clinica nel campo dei modulatori di CFTR. Va anche detto che questo campo, al di là degli innegabili vantaggi che sta offrendo alle persone malate, si sta rivelando anche un grosso business economico per le aziende interessate, con cui dovremo fare i conti per assicurare ai malati l’accesso ai nuovi farmaci, che si manterranno costosissimi, in una realtà dei servizi sanitari nazionali sempre più limitata nelle risorse disponibili.
Il primo dato molto importante degli studi qui descritti è che la tripla combinazione VX-445 + tezacaftor + ivacaftor ha dato risultati di livello alquanto superiore rispetto a quelli ottenuti, sia dagli studi clinici che da quelli osservazionali sulla realtà di tutti i giorni, con Orkambi (lumacaftor + ivacaftor) e con Symdeco/Symkevi (tezacafor + ivacaftor) nei soggetti omozigoti F508del. Quel 14% di guadagno medio di FEV1, ottenuto in 24 settimane, assomiglia di più a quello già ottenuto con Kalydeco (ivacaftor) nelle persone con mutazioni di gating (4-5% di tutti i malati FC): un farmaco che ha sicuramente modificato in buona parte la vita di quelle persone. Anche il calo sostanziale della concentrazione di cloro nel sudore, oltre 45 mEq/l, sta a dire che questa combinazione di tre farmaci si sta avvicinando molto alla soluzione di recupero sostanziale della proteina CFTR. Ricordiamo che questa triplice mette insieme due correttori di CFTR, che probabilmente agiscono sinergicamente su punti diversi del suo percorso maturativo alterato; e interviene con il potenziatore ivacaftor per dare apertura sufficiente al canale CFTR recuperato alla membrana apicale delle cellule. Di rilievo il fatto che il notevole incremento di FEV1 e il drastico calo di cloro nel sudore si verificano già dopo 4 settimane di trattamento e tali si mantengono nelle rimanenti 20 settimane.
Va detto che i risultati riportati sono espressi a livello di medie, e sappiamo che la media è una funzione matematica che prevede in una determinata popolazione che vi siano soggetti che raggiungono risultati anche sensibilmente superiori a quel numero, ma anche soggetti con risultati sensibilmente inferiori e talora anche nulli: è ciò che vedremo in dettaglio nelle pubblicazioni che seguiranno.
Ma la cosa veramente innovativa sulla strada dei modulatori CFTR è che questa proteina viene recuperata anche in condizioni di eterozigosi della mutazione F508del (una sola copia di questa mutazione). È vero che lo studio è stato condotto su soggetti con una mutazione F508del accompagnata da una mutazione tra le numerosissime definite con funzione minima. Poco si sa di queste mutazioni se non che in vitro mostrano un’attività CFTR praticamente poco o nulla misurabile. Non è improbabile che l’effetto ottenuto negli eterozigoti F508del in associazione con altra mutazione sia stato ottenuto quasi esclusivamente sull’unica mutazione F508del. Il che significa che ci stiamo avvicinando a recuperare gran parte della funzione CFTR difettosa anche in chi ha una sola mutazione F508del, accostandoci in sostanza alla condizione dei portatori sani di F508del, che hanno una sola mutazione F508del, quindi il 50% di funzionalità CFTR (perché hanno una sola copia di CFTR normale) e stanno del tutto bene. Questo significa che con questa tripla combinazione farmacologica o analoga o più potente in futuro ci stiamo avviando a curare in maniera sostanziale la maggior parte delle persone con FC: in Italia le persone con almeno una mutazione F508del sono più del 50%, mentre in altri paesi si può arrivare fino al 70-80%. Se mettiamo accanto a questi numeri tutti quei malati con almeno una mutazione di classe 3 e quelli con almeno una mutazione a funzione residua (da non confondere con la minima), ben trattabili con ivacaftor – Kalydeco o con Symkevi, ci avviciniamo a una quota molto alta di soggetti sui quali si può incidere sostanzialmente nel cambiare il decorso della malattia, tanto più se si riuscirà a dimostrare efficacia e sicurezza di queste combinazioni di farmaci e di altre che verranno nei bambini piccoli, da trattare fin dalle prime settimane di vita, quando ancora non ci sono complicanze irreversibili della malattia.
Infine, merita sottolineare i risultati ottenuti nei soggetti con due copie di mutazione F508del con uno studio di 4 sole settimane. Si badi bene che i soggetti entrati nello studio, assumevano già da tempo la duplice combinazione tezacaftor + ivacaftor (Symdeco): tra essi, il gruppo FC di controllo assumeva come placebo solo un finto VX-445, associato a tezacaftor e ivacaftor veri. Ebbene, l’intervento di VX-445 nei trattati con la combinazione completa fa guadagnare in media 10 punti di FEV1 ed un calo di 45 mMol/L di cloruro nel sudore, rispetto alla situazione di partenza, quando erano già in trattamento con tezacaftor+ivacaftor. Questo lascia intendere che per gli omozigoti F508del si profila la possibilità di un vantaggio aggiuntivo sostanziale rispetto a quanto stanno ottenendo con Orkambi o Symdeco – Symkevi.
La strada dei modulatori CFTR a questo punto ha raggiunto una tappa molto incoraggiante. E ci attendiamo in un prossimo futuro ulteriori miglioramenti, da concentrare, attraverso altre vie, anche per le persone (sempre meno) che hanno mutazioni non trattabili con i farmaci qui descritti: su questo la ricerca sta già molto investendo.
1) investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-selects-triple-combination-regimen-vx-445-tezacaftor-and, 30/05/2019
