Ricerche di laboratorio e test clinici su animali hanno dimostrato che il composto ETD001, somministrato per via aereosolica, è efficace nel ridurre l’iperattività del canale ENaC dannosa per il polmone FC; inoltre un oligonucleotide antisenso sempre antiENaC è già alle prime fasi della sperimentazione clinica.
In fibrosi cistica il canale che controlla il trasporto del Sodio (ENaC) è iperattivo e fa entrare nella cellula troppo sodio; il canale che controlla il trasporto del Cloro (CFTR) è difettoso e fa uscire dalla cellula poco o per niente cloro. Poiché l’acqua segue il flusso di questi due elettroliti, molta acqua entra nella cellula FC seguendo il Sodio, ma poca ne esce, perché non esce il Cloro. Per questo si dice che i difetti di ENaC e di CFTR contribuiscono entrambi a impoverire di acqua le secrezioni, con conseguenze importanti in particolare nei bronchi dove il secreto disidrato e denso ristagna e si infetta.
Quindi, correggere l’iperattività del canale ENaC può ridurre i problemi polmonari in tutti i soggetti con FC, e agire su questo canale si presenta come una terapia del difetto di base adatta a tutti i malati, diversamente dagli interventi sul canale CFTR che devono tener conto del tipo di mutazione che rende CFTR malfunzionante in modi molto vari.
Studi precedenti avevano già individuato composti in grado di impedire l’eccesso di attività del canale ENaC, ma richiedevano dosi troppo alte (e quindi nocive) per rimanere un tempo sufficiente nelle vie respiratorie. Alla recente Conference della Società Europea Fibrosi Cistica, quest’anno tenutasi via web, sono stati presentati i risultati preliminari riferiti a un nuovo composto, ETD001, che sembra in grado di ovviare a questi problemi. Gli Autori della segnalazione al Congresso, Ricercatori della ditta Farmaceutica Enterprise Therapeutics (UK) e Ricercatori di Miami (USA), hanno riferito i risultati di prove effettuate in laboratorio relative all’efficacia di ETD001 su cellule primarie bronchiali di pazienti con FC, e dati riferiti alla somministrazione in vivo del composto su animali. Nel complesso i risultati ottenuti sono stati molto incoraggianti perché la dose somministrata, assolutamente ben tollerata, è risultata associata alla permanenza del composto nelle vie respiratorie per un tempo sufficiente ad inibire il canale ENaC. In particolare, il dosaggio massimo privo di effetti collaterali sfavorevoli negli animali, è risultato dieci volte superiore a quello efficace, permettendo agli Autori di ipotizzare che, grazie a questa larga finestra riferita alla dose di farmaco utilizzabile senza essere nocivo, buoni risultati possano essere ottenuti anche in specie diverse da quelle studiate. Su queste basi, è in programma un trial clinico controllato sui soggetti con FC.
Il canale ENaC è sicuramente sotto i riflettori della ricerca, proprio perché potrebbe essere una terapia valida indipendentemente dalle mutazioni del canale trasportatore CFTR. Perciò, oltre alla scoperta di composti farmacologici con azione di inibitori come sopra, viene segnalato sul sito Cystic Fibrosis News today della Cystic Fibrosis Foundation (USA) anche un diverso approccio terapeutico. Si tratta di un composto chiamato IONIS-ENAC -2.5RX, è prodotto dalla Ditta Ionis Pharmaceutical e si propone anch’esso di contrastare l’iperattività di ENaC. È un oligonucleotide, cioè un corto frammento composto dagli stessi nucleotidi che sono alla base degli acidi nucleici, e ha azione “antisenso” perchè blocca l’RNA messaggero che dal DNA trasporta il messaggio per la sintesi di ENaC, quindi in definitiva ne blocca la produzione. I ricercatori ipotizzano di somministrare il nuovo composto per via aerosolica e una sola volta alla settimana. È in corso un trial controllato clinico di fase 1-2 in volontari sani e in pazienti FC per studiare sicurezza ed efficacia di singole e multiple dosi di IONIS-ENAC-2.5RX
1) Danahay H, Russell P, Collingwood S, Ford J, Sabater J, CharlwoodJ, McCarthy C, Gosling1 M. ETD001: a long-acting and safely inhaled ENaC blocker to enhance mucociliary clearance. Volume 19 Suppl. 1
March 2020. ISSN 1569-1993. 43 rd European Cystic Fibrosis Conference. WS 17.4. S29.
2) cysticfibrosisnewstoday.com/2020/10/15/new-inhaled-cf-therapy-ionis-enac-2-point-5-rx-shows-promise-per-early-trial-data/
