La Burkholderia cenocepacia (B. cepacia) e’ un batterio opportunista Gram negativo che infetta le vie respiratorie di pazienti con Fibrosi Cistica (FC), è difficilmente eradicabile mediante antibioticoterapia e può determinare una severa e progressiva compromissione della funzione polmonare. I meccanismi che determinano la persistenza di B cepacia nelle vie respiratorie FC non sono a tutt’oggi chiari. Un recente studio pubblicato su J Biol Chem (1) dimostra che il difetto di eliminazione di B cepacia da parte delle cellule del sistema immune, deputate alla distruzione dei batteri dopo l’infezione (i macrofagi), è dovuta ad una intrinseca incapacità di queste cellule di trasportare il batterio nelle stazioni intracellulari di degradazione (i lisosomi). Questo studio è in continuità con un precedente lavoro dello stesso gruppo di ricerca di Amal O. Amer della Ohio State University (2) che ha dimostrato che nei macrofagi (cellule di difesa deputate a inglobare e distruggere batteri) di topi con la mutazione DF508 della CFTR, i vacuoli intracellulari che circondano la B. cepacia dopo l’infezione non acquisiscono alcuni marcatori che segnalano ai vacuoli stessi di fondersi con i lisosomi per degradare il batterio, come avviene nei controlli. Questi “segnali”, carenti nei macrofagi FC, sono proteine coinvolte nel processo di autofagia, un meccanismo complesso che le cellule adottano per far fronte a vari tipi di stress, per eliminare organelli intracellulari danneggiati o molecole alterate, nonché per proteggere la cellula da infezioni batteriche e per modulare la risposta immune innata. Una alterazione dell’ autofagia e’ stata riscontrata in molte malattie umane fra cui alcune malattie neurodegenerative e diverse patologie tumorali.
E’ noto che un difetto di autofagia caratterizza le cellule epiteliali bronchiali e le vie respiratorie di topi FC e di pazienti omozigoti per la DF508 CFTR (3). L’inibizione dell’ autofagia in FC e’ dovuta alla mancata disponibilità di una proteina cruciale nella formazione dei vacuoli autofagici (autofagosomi) causata dal fatto che questa proteina (Beclin-1) e’ spiazzata dalla sua sede fisiologica di attività e intrappolata in aggregati intracellulari (aggresomi). Questo processo di aggregazione di proteine coinvolge anche proteine ad attività antiinfiammatoria, oltre alla stessa DF508, ed è favorito da una proteina (p62) che si accumula quando l’autofagia è bloccata ed è capace di legarsi a proteine che sono specificamente modificate da molecole (ubiquitine) che “segnalano” degradazione. Il ruolo centrale dell’ autofagia in FC e’ dimostrata dal fatto che è sufficiente “dissequestrare” Beclin 1 e ricollocarla nella sua posizione fisiologica per controllare l’infiammazione polmonare e addirittura per correggere il traffico intracellulare e la stabilità della DF508 (3,4).
In questo studio (1), gli autori dimostrano che il difettivo riconoscimento della B. cepacia da parte del sistema autofagico è verosimilmente imputabile proprio al p62. La deplezione di p62, infatti, ripristina la capacità del macrofago di eliminare la B. cepacia dopo l’infezione, così come avviene nei controlli. Questo effetto e’ apparentemente paradossale in quanto, nei controlli, p62 è essenziale per conferire a vacuoli contenenti batteri la capacità di trasportare il loro contenuto nei lisosomi per la degradazione. Al contrario, p62 inibisce questo processo nei macrofagi FC. Gli autori spiegano questo fenomeno col fatto che la riduzione di p62 favorisce il “dissequestro” di quelle proteine essenziali nell’autofagia che sono intrappolate negli aggregati.
Qualunque sia la spiegazione di questo fenomeno, è rilevante notare come l’inibizione di autofagia, conseguente al difetto funzionale di CFTR, sia coinvolta sia nei meccanismi patogenetici (infiammazione ed infezione) che conducono al progressivo deterioramento della funzione polmonare in FC, che nell’alterazione del traffico intracellulare e della stabilità della DF508. La individuazione di nuove molecole capaci di ripristinare una corretta risposta autofagica in FC rappresenta pertanto una promettente strategia di drug discovery in FC.
1. Abdulrahman et al,J Biol Chem 2013;288:2049
2. Abdulrahman et al, Autophagy 2011; 7: 1359
3. Luciani et al, Nat Cell Biol 2010;12:863
4. Luciani et al, Autophagy 2012;8:11
