La 16ª Conferenza sulla scienza di base, organizzata da European Cystic Fibrosis Society (ECFS), si è tenuta quest’anno nella splendida cornice della croata Dubrovnik, con l’estate alle porte e gli abitanti in attesa della nuova ondata di turisti perché il denaro messo da parte durante la precedente stagione sta per finire.
Si tratta di un meeting tutto dedicato alla ricerca di base in fibrosi cistica (FC), con anche la presenza di esperti provenienti da altri settori, portavoce di contributi interessanti, estendibili in FC.
L’evento, iniziato il 26 marzo con un pre-meeting, è proseguito con giornate fitte di interventi dalla prima mattina alla tarda sera, fino al 30 marzo. I tre organizzatori e chairpersons della conferenza erano Isabelle Callebaut della Sorbonne University di Parigi, Carlos Farinha dell’Università di Lisbona in Portogallo e Martin Mense del CFFT Lab negli Stati Uniti. La prof. Callebaut, nei saluti inziali, ha sottolineato la grande presenza di ricercatori americani al meeting, con 43 delegati su 200 totali. Anche la presenza italiana è stata significativa, con 20 delegati, paragonabile a quella inglese e a quella francese.
Durante il seminario pre-conferenza si è parlato di proteina CFTR: i nuovi insegnamenti riguardo la sua struttura, al sua funzione e le implicazioni per la modulazione con i nuovi farmaci in commercio. Nei giorni successivi hanno avuto luogo otto simposi sui temi: genetica, genomica e trascrittomica; mutazioni rare e alleli complessi; canali epiteliali, loro ripiegamento e struttura; canali alternativi a CFTR; fisiologia cellulare e trasporto degli ioni; processamento e trafficking del canale CFTR; infiammazione e interazioni tra ospite e patogeno; sistemi modello da usare in laboratorio e approcci terapeutici. In questi simposi i ricercatori italiani hanno portato quattro importanti contributi, in particolare su canali alternativi al CFTR, la regolazione della CFTR e l’interazione tra diversi batteri nella malattia respiratoria.
In base al programma e ai contributi, si nota un grande rinnovato interesse per dati di struttura della proteina CFTR. L’avanzamento dei farmaci modulatori infatti, porta a domandarsi quale sia il loro esatto sito di legame alla proteina, perché capire questo permetterebbe di trovarne di nuovi a colpo sicuro, cercando le molecole che andranno a legarsi in determinati punti chiave della proteina.
Altro tema di interesse è stato il ruolo in fibrosi cistica dei canali alternativi alla CFTR, in grado di trasportare ioni al suo posto quando è mutata. Si è svolta una tavola rotonda sul tema, con l’importante contributo di Luis Galietta e Nicoletta Pedemonte, in cui sono stati discussi in particolare tre canali alternativi: TMEM16A, SLC29A9 ed ENaC. Il primo, individuato circa 10 anni fa da un gruppo di ricercatori italiani tra cui Nicoletta Pedemonte, Olga Zegarra e Luis Galietta, è un canale ionico regolato dallo ione calcio (carico positivamente), che permette il trasporto di cloruro; il secondo (SLC26A9), già noto da una quindicina d’anni ma più recentemente studiato in fibrosi cistica, è un trasportatore di cloruro che in realtà non ha la forma di un canale, ma agisce come tale. Infine ENaC è il canale conosciuto da oltre vent’anni, responsabile del trasporto di ioni sodio, carichi positivamente, controparte del cloruro nella molecola cloruro di sodio (il sale, appunto).
La conferenza ha visto anche la presenza di rappresentanti di alcune industrie farmaceutiche. In particolare, Ionis Pharmaceutical ha partecipato con un contributo sugli oligonucleotidi antisenso, altro tema diffusamente discusso nel meeting. Ricordiamo che un oligonucleotide antisenso, ad esempio Eluforsen (1), è un breve frammento di DNA, capace di legarsi in maniera complementare all’RNA messaggero della mutazione F508del, bloccarne il frammento sbagliato e ripristinare quello corretto, così che venga prodotta una proteina CFTR normale. Altra presenza industriale, riportata dai media online (2), è stata Eloxx Pharmaceutical con un contributo sugli organoidi e il composto ELX-02, già in studio clinico per le mutazioni stop (3). Infine, una rappresentanza da Enterprise Therapeutics, compagnia che ha in sviluppo un potenziatore per il canale TMEM16A, potenzialmente valido come approccio terapeutico per malati FC con qualunque mutazione CFTR.
Degni di nota sono anche i contributi provenienti dalla Cystic Fibrosis Foundation americana, che sottolinea la necessità di occuparsi da vicino di mutazioni rare e molto rare. In questo contesto viene evidenziata l’importanza delle varianti del gene CFTR, oltre che delle mutazioni vere e proprie: si definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del gene CFTR in grado di dare la malattia FC (ovviamente se combinata con un’altra mutazione nel cromosoma 7 gemello). Si definisce variante un cambiamento della sequenza del gene CFTR di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere nessun effetto oppure effetto-malattia (in questo secondo caso dovrebbe comunque esserci anche la presenza di un’altra mutazione). L’interesse per le varianti nasce proprio dalla necessità di rivolgere l’attenzione ai genotipi rari della malattia, perché nessuno venga lasciato indietro. Una direzione in cui si muove la medicina personalizzata, che vede attualmente due servizi – presentati alla conferenza – messi a disposizione dei malati FC. Il primo progetto chiamato CFIT (www.sickkids.ca/cysticfibrosiscentre/Individualized-Therapy/Index.html), in partnership con Cystic Fibrosis Canada, cerca di raccogliere campioni cellulari di pazienti FC, con particolare focus sulle mutazioni più rare o per ora più difficili da trattare farmacologicamente. In particolare i ricercatori vorrebbero arruolare, anche con rimborso spese per la trasferta in Canada, pazienti omozigoti per le mutazioni 621+1G–T, 711+1G–T, G85E, M1101K, W1282X, G542X, R334W, N1303K. L’altro programma, che ha ricevuto forte finanziamento dalla Comunità Europea, è un consorzio di ricerca che coinvolge ECFS, Cystic Fibrosis Europe, università europee e grandi industrie farmaceutiche. Intende mettere a frutto l’esperienza della ricerca olandese per valutare nuove molecole preselezionate in base all’efficacia sugli organoidi di pazienti con mutazione rare. Si possono trovare informazioni al sito www.hitcf.org/for-patients.
Infine, l’ultima sera sono stati consegnati gli Award ai partecipanti (4), con 7 italiani premiati da FFC attraverso un grant che copriva le spese di registrazione alla conferenza, per giovani ricercatori. I nostri “vincitori” sono stati: Irene Brusa (Università di Bologna), Michele Genovese (Tigem Pozzuoli), Onofrio Laselva (The Hospital for Sick Children – Canada), Alessandra Murabito (Università di Torino), Emanuela Pesce (Istituto Giannina Gaslini Genova), Paolo Scudieri (Tigem Pozzuoli), Arianna Venturini (Tigem Pozzuoli).
1) Nuova strategia terapeutica per CFTR-F508del: Eluforsen, un oligonucleotide antisenso per intervenire sull’RNA messaggero
2) cysticfibrosisnewstoday.com/2019/03/29/eloxx-presenting-positive-preclinical-data-elx-02/
3) Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop
4) www.ecfs.eu/croatia2019/awards_2019
