Sappiamo che solo una certa quota di pazienti FC, variabile secondo le casistiche dal 3 al 5 %, sviluppa nel corso del tempo una malattia epatica importante. Perchè? Un gruppo di ricercatori di vari paesi (The Gene Modifier Study Group) che si sono uniti per scoprire i geni modificatori della malattia FC, dimostra con questa ricerca (1) che il gene chiamato Serpina 1 (o alfa1- antitripsina) favorisce la presenza di malattia epatica severa.
La ricerca è stata realizzata studiando in un ampio numero di malati le caratteristiche varianti di 5 geni “candidati”, sospettati cioè di influenzare le manifestazioni epatiche FC. Oltre al gene Serpina 1, gli altri 4 geni studiati sono stati i seguenti: ACE (gene dell’enzima che converte l’angiotensina), GSTP1 (glutatione S-transferasi), MBL2 (lectina legante il mannosio) e TGFB1 (fattore beta1 di trasformazione della crescita). MBL2 e TGFB1 sono geni di cui è già stata dimostrata l’influenza sull’andamento della malattia polmonare FC. Però riguardo alla malattia epatica non sembrano intervenire: solo il gene Serpina 1, attraverso il suo allele (variante) Z , è influente in quanto determina nel malato FC un rischio circa 5 volte maggiore di andare incontro a epatopatia complicata da ipertensione portale.
Le analisi genetiche si sono svolte in due fasi: nella prima fase sono stati studiati 124 soggetti FC con malattia epatica e 843 senza (gruppo “controllo” ). Nella seconda fase si è cercato di “replicare” i risultati ottenuti nella prima studiando altri 136 soggetti FC con malattia epatica e 1088 senza. Questa fase della replicazione dei risultati su una seconda popolazione di malati è una caratteristica delle ricerche nel campo dei geni modificatori; rappresenta una particolare forma di cautela nei confronti della validità dei risultati che si ottengono anche esaminando un grande numero di malati. Il tema è complesso, le variabili possibilmente influenti molto numerose e le elaborazioni statistiche sofisticate, perciò un gene è effettivamente “modificatore” di una manifestazione FC se risulta tale anche alla “prova del nove” che si fa con l’indagine della seconda popolazione.
A conferma dell’opportunità di ricorrere a questa prova, è interessante notare, infatti, che oltre al gene Serpina1, nella prima fase della ricerca, anche il gene TGFB1 (precisamente TGFB1 codone 10 CC) sembrava conferire un certo rischio di malattia epatica (circa 2 volte maggiore); ma questo non è stato confermato nella seconda fase. Eppure le due popolazioni studiate hanno caratteristiche almeno apparentemente simili. Forse una differenza è nella lieve maggior presenza di soggetti con mutazioni CFTR sconosciute nella popolazione della seconda fase. Ma i ricercatori non forniscono ipotesi o dettagli.
Certamente la ricerca si è data rigorosi criteri di definizione della malattia epatica severa: l’interessamento epatico doveva essere accompagnato da ipertensione portale, con documentazione di presenza di splenomegalia e varici esofagee o rettali. Precedenti ricerche di geni modificatori epatici erano fallite anche per aver adottato diversi criteri (ad esempio l’alterazione dei test di funzionalità epatica). Inoltre, la ricerca fornisce informazioni collaterali importanti, tra le quali l’osservazione che la prevalenza dell’epatopatia non aumenta con l’aumentare della longevità dei malati FC: nel 90% dei casi la diagnosi di epatopatia severa è stata fatta al di sotto dei 20 anni (età media e mediana alla diagnosi intorno ai 10 anni).
1) Bartlett JR, Friedmann KJ, et all, for the Gene Modifier Study Group : “Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis”. JAMA 2009: 303(10):1076-1083
