Un numero sempre crescente di ricerche (1) indica che un buon stato di nutrizione nei primi anni di vita del bambino con FC si associa ad una migliore situazione polmonare in età adulta. E’ naturale chiedersi se lo stato nutrizionale sia correlato in qualche modo alle caratteristiche genetiche del soggetto, e in caso di FC, al tipo di mutazioni CFTR. Per quello che si sa finora, lo stato nutrizionale del malato FC sembra essere soggetto all’influenza di molteplici variabili, ma non strettamente determinato dalle mutazioni CFTR (come è invece per lo stato di sufficienza o insufficienza pancreatica). Ecco dunque questa ricerca (2), che si è proposta di indagare l’influenza di geni diversi da CFTR e scoprire su quali cromosomi sono localizzati.
Sono stati utilizzati i dati del CF Twin-Sibling Study (www.clinicaltrials.gov; NCT0037778), un ampio archivio internazionale che raccoglie informazioni su un grande numero di coppie di gemelli con FC (sia monozigoti che dizigoti), inoltre coppie di fratelli nati con FC. Sono stati inclusi nello studio 1124 soggetti (130 gemelli monozigoti, 42 dizigoti e 952 fratelli). Più della metà dei soggetti aveva genotipo DF508 /DF508. Lo stato nutrizionale è stato valutato attraverso l’Indice di Massa Corporea (BMI z-score), il peso e altezza (sempre valutati attraverso la misura chiamata z-score), tutti considerati ad un’età compresa fra i 5 e i 10 anni.
Per capire il contributo della genetica, i ricercatori hanno paragonato le caratteristiche nutrizionali delle coppie di gemelli monozigoti a quello dei gemelli dizigoti e dei fratelli. L’attesa era di trovare somiglianza massima per i monozigoti, che hanno patrimonio genetico identico al 100% (è derivato dalla divisione di un singolo ovocita), e variabile grado di somiglianza fra gli altri (dal momento che dizigoti e fratelli condividono all’incirca il 50% del patrimonio genetico). Però, per isolare il peso dei geni “nutrizionali”, il paragone doveva essere fatto fra soggetti con mutazioni CFTR identiche; inoltre fra gruppi di soggetti in cui fosse simile l’effetto delle altre variabili possibilmente influenti sullo stato nutrizionale. Queste variabili sono risultate essere la presenza di insufficienza pancreatica, storia di ileo da meconio, sesso femminile, tutti fattori influenti negativamente sullo stato nutrizionale. Correlazione invece positiva con un’epoca di diagnosi recente (le diagnosi erano state suddivise in diversi intervalli storici), età precoce alla diagnosi, buona funzionalità respiratoria. Resi simili questi fattori di variabilità (si dice con termine statistico “aggiustati”), il confronto degli indici di nutrizione dei monozigoti con dizigoti e fratelli ha permesso di vedere che la concordanza dello stato nutrizionale era molto forte nei monozigoti (ereditabilità paria a 0.80-0.85, con massimo uguale a 1.00), più debole ma comunque presente nei dizigoti e nei fratelli (0.41-0.57).
I risultati hanno quindi confermato il ruolo della genetica nello stato nutrizionale: a questo punto i ricercatori hanno cercato di localizzare, con la stessa tecnica con cui è stato scoperto il gene CFTR (analisi del “linkage disequilibrium”), i geni che svolgono questo ruolo. E li hanno localizzati sul cromosoma 1 e sul cromosoma 5. Sempre attraverso complessi calcoli statistici, hanno potuto concludere che questi geni (ancora non clonati nella loro sequenza) sono responsabili rispettivamente di almeno il 16% e il 15% della variabilità complessiva dello stato nutrizionale.
Un altro gruppo di ricercatori, sempre comunque coordinati da G.Cutting, uno degli scopritori del gene CFTR, ha realizzato uno studio più limitato, ma di un certo interesse (3). Paragonando 44 coppie di gemelli monozigoti a 17 coppie di dizigoti, la concordanza di infezione cronica da Pseudomonas (addirittura dell’età a cui si instaura) è risultata massima nei monozigoti (ereditabilità di nuovo 0.85, con massimo uguale a 1.00) e più debole ma presente anche nei dizigoti.
Quella che si profila è la costruzione di una “mappa” di geni che affiancano CFTR nell’influire sul decorso della malattia. Ricordiamo che è già stata segnalata la presenza di geni in grado di influire sul rischio di epatopatia FC, e di geni influenti sulla risposta infiammatoria FC. La possibilità di avere in mano questa mappa permetterebbe la definizione di un profilo genetico “individuale” in base al quale orientare con maggiore appropriatezza il programma di cure.
1)Yen EH, Quinton H, Borowitz D. Better nutritional status in early childhood is associated with improved clinical outcomes and survival in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2012 Oct 11. pii: S0022-3476(12)00998-5. doi:10.1016/j.jpeds.2012.08.040. [Epub ahead of print]
2) Bradley GM, Cutting GR “Genetic modifiers of nutritional status in cystic fibrosis ” Am J Clin Nutr 2012; 96:1299-308
3) Green DM, Cutting GR “Heritability of Respiratory Infection with Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis” J Pediatr 2012; 161:290-5
