Un recente studio coordinato da Luigi Maiuri, del European Institute for Research In Cystic Fibrosis e dell’Istituto di Pediatria dell’Università di Foggia (1) indica nuove ed interessanti strategie per correggere il difetto di funzione della CFTR con la delezione della fenilalanina in posizione 508 (∆F508), il prodotto del gene mutato responsabile della grande maggioranza dei casi di fibrosi cistica (FC). Recentemente, Maiuri e collaboratori avevano dimostrato (2) che, accumulandosi nel reticolo endoplasmico, la CFTR-∆F508 innesca una serie di fenomeni determinanti un’inibizione dell'”autofagia”, un evento biologico riconosciuto come centrale per il rinnovamento dei diversi organelli cellulari e di degradazione di proteine (e altre macromolecole) alterate da processi patologici.
Espandendo queste precedenti osservazioni, questo nuovo studio dimostra che diversi approcci farmacologici che stimolano il processo autofagico non solo favoriscono la veicolazione della CFTR-∆F508 sulla membrana plasmatica, ma soprattutto ne prolungano la stabilità e l’espressione. Particolarmente rilevante in questo studio è l’osservazione che l’induzione di autofagia aumenta l’espressione della CFTR-∆F508 non solo sulla membrana di linee di cellule epiteliali esprimenti la CFTR mutata, ma anche nelle vie aeree di topi omozigoti per la mutazione ∆F508 e in cellule epiteliali derivate da polipi nasali di pazienti omozigoti per la mutazione ∆F508. Significativamente, l’aumentata espressione superficiale di CFTR-∆F508 nelle vie aeree di topi omozigoti per il gene mutato riduce marcatamente l’accumulo di cellule infiammatorie e di chemokine/citochine pro-infiammatorie nel polmone.
Nel contesto degli attuali, e purtroppo ancora limitati, approcci per aumentare la funzione della CFTR mutata questo complesso di osservazioni è molto importante. Esso infatti suggerisce che le molecole finora scoperte ed in grado di agire come “potenziatori”, vale a dire come molecole che aumentano la capacità di CFTR mutata di funzionare come trasportatore per il Cloro/Bicarbonato, possono essere efficaci anche nel caso della comune mutazione ∆F508, se usate assieme a farmaci che stimolando l’autofagia e la permanenza della CFTR-∆F508 sulla membrana plasmatica. Va sottolineato che tra gli approcci usati dagli autori di questo studio per indurre il processo autofagico vi sono molecole come la cistamina, un inibitore di enzimi ad attività transglutaminasica, e molecole che inattivano i radicali dell’ossigeno, che possono essere usati come farmaci nell’uomo.
1. Luciani A. et al. Autophagy. 2012. Targeting autophagy as a novel strategy for facilitating the therapeutic action of potentiators of ∆F508 cystic fibrosis transmemembrane conductance regulator. Autophagy 2012 Nov 1;8(11). [Epub ahead of print]PMID:22874563
2. Luciani A, et. al. 2010. Defective CFTR induces aggresome formation and lung inflammation in cystic fibrosis through ROS-mediated autophagy inhibition. Nat Cell Biol 12: 863-75
