Nei trial clinici realizzati in pazienti FC con mutazione G551D per studiare l’efficacia del potenziatore ivacaftor (Kalydeco) è stato osservato quasi sempre un incremento di peso pressoché immediato dopo l’inizio di somministrazione del farmaco. La spiegazione di questo fatto non era chiara: ora questo lavoro di ricercatori americani apre un’interessante prospettiva.
Sappiamo che la proteina CFTR rappresenta il canale per l’efflusso non solo di cloro e acqua, ma anche di bicarbonato (1). Il difetto iniziale che porta all’insufficienza pancreatica FC consiste nella diminuzione della secrezione di acqua e bicarbonato da parte delle cellule epiteliali che rivestono i dotti pancreatici, evento attribuibile alla presenza di una CFTR difettosa. I dotti pancreatici raccolgono e incanalano verso il piccolo intestino il prodotto degli acini pancreatici, gli enzimi, assieme ad acqua, bicarbonato e altri sali. Essendo CFTR difettosa, gli enzimi presenti nei dotti sono disidratati e molto viscosi, e il succo pancreatico tende a ostruire soprattutto i piccoli dotti e non defluisce nell’intestino. In questo contesto il tessuto pancreatico viene danneggiato e sostituito da tessuto adiposo e fibroso non funzionante, non vengono però intaccati i dotti pancreatici, almeno quelli più grossi.
È quindi ipotizzabile un’azione diretta di ivacaftor sulla CFTR dell’epitelio dei dotti? Per capirlo è stato realizzato questo studio (2): 10 pazienti FC (età media 35 anni, una mutazione G551D nel genotipo, 8 su 10 con insufficienza pancreatica) hanno ingerito una capsula (senza fili e dotata di batteria) che, per 5 giorni, mentre transitava nel piccolo e grande intestino, ha trasmesso all’esterno circa ogni minuto il valore del pH (il pH è una scala di misura dell’acidità o dell’alcalinità di una soluzione acquosa). La capsula è stata poi espulsa con le feci. Poiché il pH varia in relazione ai pasti e alle sedi intestinali, è stato possibile costruire per ogni paziente l’andamento dell’acidità, i tempi di svuotamento gastrico, la velocità di migrazione della capsula attraverso i movimenti intestinali.
L’elaborazione dei dati forniti dalla capsula ha permesso di osservare un significativo aumento della media dei valori del pH (un aumento del pH indica una diminuzione dell’acidità), che è rimasto, dopo lo svuotamento gastrico, intorno ai valori fisiologici per un tempo nettamente più lungo; e in generale il pH è risultato più elevato in tutti i segmenti del piccolo intestino. Non si sono viste invece differenze riguardo ai tempi di svuotamento gastrico e di transito intestinale. In questi pazienti, nel primo mese di terapia con ivacaftor, si è registrato un aumento medio di peso di 1,1 kg.
I ricercatori hanno ragionato in questo modo: il bicarbonato è la fonte principale del meccanismo di bilanciamento dell’acidità nell’intestino, quindi il miglioramento del pH e la conseguente diminuzione dell’acidità a livello intestinale non possono che riflettere un aumento della secrezione del bicarbonato. Il bicarbonato intestinale proviene soprattutto dalle cellule epiteliali dei dotti pancreatici (una piccola quota anche dal sistema epatobiliare e dalle ghiandole intestinali). Perciò si può dedurre che ivacaftor agisca migliorando il funzionamento della proteina CFTR presente nei dotti pancreatici. Il miglioramento del pH intestinale ha una serie di benefici effetti, tra cui una maggiore efficacia degli enzimi pancreatici assunti dai pazienti (che si inattivano nell’ambiente troppo acido), con conseguente miglioramento della digestione e dell’assorbimento dei cibi; e una normalizzazione della flora batterica intestinale. È vero che non abbiamo la dimostrazione di un rapporto di causa ed effetto fra l’aumento del pH e l’aumento di peso, ma è certamente contemporaneo, e offre una spiegazione del rapporto tra il funzionamento di CFTR e il miglioramento clinico. Inoltre, lascia spazio all’ipotesi, peraltro al momento del tutto priva di evidenze, che una somministrazione precocissima di ivacaftor (o altri farmaci modulatori di CFTR) possa arrivare a prevenire l’insufficienza pancreatica se alla nascita la parte del pancreas secernente gli enzimi fosse ancora almeno parzialmente funzionante.
1) Bijman J, Quinton PM. Lactate and bicarbonate uptake in the sweat duct of cystic fibrosis and normal subjects. Pediatr Res. 1987 Jan; 21(1):79-82.
2) Gelfond D, Heltshe S, Ma C, Rowe SM, Frederick C, Uluer A, Sicilian L, Konstan M, Tullis E, Roach RN, Griffin K, Joseloff E, Borowitz D. “Impact of CFTR Modulation on Intestinal pH, Motility, and Clinical Outcomes in Patients With Cystic Fibrosis and the G551D Mutation”. Clin Transl Gastroenterol. 2017 Mar 16; 8(3):e81. doi: 10.1038/ctg.2017.10.
