È recentissima la pubblicazione dei risultati, conseguiti nei primi 3 mesi di terapia, sull’efficacia e la sicurezza della tripla combinazione elexacaftor, tezacaftor ed ivacaftor (nota negli USA come Trikafta e in Europa come Kaftrio), somministrata in Francia nell’ambito di un programma “speciale”, simile al nostro ex-compassionevole, nelle persone di età uguale o superiore ai 12 anni con una doppia mutazione F508del o con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, con malattia polmonare avanzata (1). Si tratta, come è avvenuto nel nostro paese, di un programma provvisorio di assegnazione del farmaco, a carico dell’azienda farmaceutica produttrice (Vertex Pharmaceuticals), quando questo è ancora oggetto di studi clinici e in attesa di autorizzazione all’immissione in commercio da parte dell’agenzia francese dei farmaci. Il programma era valido solo per quelle persone che, avendo una malattia polmonare avanzata, non hanno potuto essere reclutate nei trial autorizzativi di fase 3. I risultati ottenuti in questi trial nelle persone con stessa età e stesso genotipo, ma incluse solo se avevano una malattia polmonare di entità lieve o moderata, avevano evidenziato una buona efficacia e sicurezza in un periodo di 6 mesi.
Si ricorda che per mutazioni a funzione minima si intendono quelle mutazioni associate a una assente o scarsa (inferiore al 10%) funzione della proteina CFTR, e per lo più a insufficienza pancreatica e a un valore del cloro sudorale maggiore di 86 mmol/L.
Il programma francese ha arruolato 186 (76%) persone che non avevano mai assunto un farmaco modulatore della proteina CFTR, perciò tutti con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, e 59 (24%) persone che erano in terapia nei mesi precedenti, soprattutto con Orkambi, perciò con doppia mutazione F508del.
La presenza di malattia polmonare avanzata si rifletteva nelle seguenti principali caratteristiche cliniche: età media di 31 anni, un valore medio del FEV1 del 29% rispetto al normale. Il 44% delle persone era in ossigeno-terapia a lungo termine e un terzo in ventilazione non invasiva (per entrambi questi trattamenti dell’insufficienza respiratoria non sono state specificate le modalità); inoltre, il 6.5% era stato incluso in lista d’attesa per trapianto polmonare e per il 15% era in corso la valutazione presso il Centro trapianti per una possibile inclusione in lista nei tre mesi successivi. Erano stati mediamente 7 i giorni di ospedalizzazione e 43 i giorni di terapia antibiotica endovena nei 12 mesi precedenti. Trattandosi prevalentemente di adulti, il 43% era in terapia insulinica per il diabete.
La pandemia del Covid-19 del 2020 ha ostacolato una regolare frequenza dei Centri e perciò è stato scelto di presentare, per le misure di efficacia, il valore migliore dei parametri registrati per ogni paziente tra il primo e il terzo mese di terapia. In 15 su 245 la dose del farmaco è stata ridotta: in 10 per interferenza con altri farmaci; in 3 per preesistente malattia epatica; in 2 per altre ragioni. Per circa il 15-30% delle persone arruolate il dato di efficacia è risultato mancante a uno o a tre mesi dall’avvio. Si tratta perciò di una valutazione proprio iniziale degli effetti del farmaco in 236 su 245 soggetti (esclusi 7 soggetti perchè senza controlli e 2 soggetti perchè sottoposti a trapianto polmonare). Nonostante il breve periodo di osservazione, molti risultati sono stati sorprendenti proprio perché registrati in un contesto di malattia polmonare già avanzata, per il quale ci si poteva invece attendere una minore risposta clinica. L’incremento medio di FEV1 è stato di 13-14 punti di percentuale predetta; l’incremento medio del peso di 3-4 kg; si è più che dimezzato il numero di persone in ossigeno-terapia a lungo termine e dimezzato il numero di quelle in ventilazione non invasiva. Per quanto riguarda il trapianto polmonare: 12/16 persone sono uscite dalla lista d’attesa e si è ridotto il numero delle proposte di valutazione al Centro Trapianti. Questo trend ha di fatto ridotto il numero di trapianti in Francia nel 2020, anche tenendo conto della riduzione dovuta alla pandemia da Covid-19. Non sono stati riportati i risultati relativi al test del sudore. Il breve follow-up non consente di valutare adeguatamente la sicurezza del farmaco: segnalo che l’avvento avverso precoce più comune è stato un rash cutaneo contenuto o generalizzato che ha riguardato 26 su 236 (11%) persone arruolate, che ha portato a una sospensione temporanea della terapia in 14 persone.
Uno studio simile, promosso dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica in partnership con la Società Italiana Fibrosi Cistica, dovrà essere avviato a breve anche in Italia: coinvolgerà circa 200 persone con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, che hanno avviato la somministrazione del farmaco nell’ambito di un programma di terapia ex-compassionevole per presenza di una malattia polmonare avanzata, probabilmente paragonabile a quella francese. Sarà interessante confrontare i risultati con quelli dell’esperienza francese e soprattutto riportare l’efficacia e la sicurezza registrati in un intervallo di almeno 1-2 anni.
1) Burgel P-R, Durieu I, Chiron R, et al. Rapid improvement after starting elezacaftor-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2021; February 18, doi:10.1164/rccm.202011-4153OC
