Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Esiste una notevole eterogeneità nei modi di insorgere e di manifestarsi dell’infezione batterica e nella gravità della malattia polmonare ad essa conseguente in pazienti FC. Ci si chiede pertanto se altri geni, oltre al gene CFTR, possano influenzare la risposta immunitaria a Pseudomonas aeruginosa e la conseguente gravità della malattia. L’obiettivo principale del progetto FFC#9/2014 era proprio quello di definire il ruolo di eventuali fattori genetici oltre alla mutazione CFTR, utilizzando una nuova popolazione di topi caratterizzati da un’alta variabilità genetica, i cosiddetti topi Collaborative Cross (CC). Questi animali sono un importante strumento per rappresentare in qualche misura la diversità della popolazione umana: essi costituiscono un ceppo di topi ottenuto attraverso gli incroci di otto ceppi fondatori, dotato quindi di un’alta diversità genetica fra animale e animale.
In questo studio (1) le linee CC sono state infettate con P. aeruginosa e monitorate per sette giorni dopo l’infezione. Esse hanno mostrato un’ampia gamma di risposta per quel che riguarda il tempo di sopravvivenza (ST): da sopravvivenza al 100% dopo sette giorni dall’infezione, a malattia letale in un giorno e mezzo. In poche parole i ricercatori hanno visto che la malattia poteva manifestarsi in modo molto vario: c’erano topi completamente resistenti, altri in cui l’infezione era letale e altri in cui aveva una gravità intermedia. Inoltre, le caratteristiche degli animali, tra cui peso corporeo, età e sesso, mostravano un’influenza limitata sull’esito dell’infezione da P. aeruginosa. Invece l’analisi delle caratteristiche genetiche permetteva di creare sottogruppi di topi con ampia variabilità di risposta all’infezione. In questo modo c’è stata la conferma dell’influenza del profilo genetico, più che dei fattori ambientali, nella definizione della gravità della patologia e della mortalità.
La ricerca condotta è significativa non solo per i risultati raggiunti, ma anche perché questo innovativo modello sperimentale può potenzialmente riprodurre la variabilità di risposte della malattia osservate negli esseri umani con FC e infezione polmonare da P. aeruginosa. L’identificazione nel malato di caratteristiche genetiche che sono indipendenti dalle mutazioni del gene CFTR e lo stesso possono influenzare in modo positivo o negativo la gravità della malattia polmonare può in prospettiva portare a una più efficace personalizzazione delle strategie terapeutiche.
Lo studio è stato condotto dal gruppo di Alessandra Bragonzi dell’Istituto San Raffaele di Milano grazie al progetto FFC#9/2014, attraverso il contributo di adozione della Delegazione FFC di Milano.
Clinical evidence indicates extremely variable outcomes of P. aeruginosa infections in individuals with Cystic Fibrosis, suggesting that host multi-complex genetic traits may influence the severity of this opportunistic infection. In this paper, the authors have used an innovative experimental model to establish whether host genetic background could influence the risk of mortality because of P. aeruginosa infection. On this purpose, a highly genetically-diverse mouse resource population, Collaborative Cross (CC) mice, was infected with a clinical strain of P. aeruginosa and subsequently monitored for mortality, mean survival time, change in body weight for seven days post infection. Disease phenotypes ranged from complete resistance and recovery of body weight to lethal disease. Initial variables, including body weight, age and gender, have limited influence on P. aeruginosa outcome, emphasizing the role of host genetic background in defining the risk of morbidity and mortality. When broad-sense heritability of phenotypic traits was evaluated, it confirmed the influence of genetic profile rather than environmental factors among the CC lines during P. aeruginosa infection. This innovative model system can potentially reproduce the variable responses of disease severity observed in humans during P. aeruginosa infection.
Lorè NI, Iraqi FA, Bragonzi A. Host genetic diversity influences the severity of Pseudomonas aeruginosa pneumonia in the Collaborative Cross mice. BMC Genet. 2015 Aug 28;16:106.
