Pubblichiamo qui di seguito una raccolta di studi scientifici sul tema della ricerca post-marketing. Questo tipo di ricerca ha lo scopo di precisare il profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco nella vita reale e presentano differenze sostanziali rispetto agli studi clinici in cui il farmaco è stato sperimentato. Per un approfondimento vedere qui.
Studi clinici e post-marketing, quali differenze
Gli studi post-marketing vengono svolti dopo l’approvazione del farmaco da parte degli enti regolatori e dopo la sua immissione sul mercato. Riguardano tutti i tipi di pazienti per i quali il composto è prescrivibile, mentre nella fase di sperimentazione erano state escluse: le persone con una malattia avanzata o una funzione polmonare normale o quasi; portatori di batteri particolari come Burkholderia cepacia complex, Mycobacterium abscessus, altri batteri multiresistenti oppure soggetti affetti da complicanze particolari della malattia. L’osservazione degli eventi avviene inoltre in una situazione routinaria, con controlli medici circa ogni 3-4 mesi, rispetto a controlli più ravvicinati e precisi, eseguiti da personale sanitario dedicato alla ricerca, come avviene nei trial sperimentali. Infine, gli studi post-marketing prolungano l’osservazione dell’efficacia e della sicurezza di un farmaco oltre i sei mesi, che è mediamente la durata dei trial clinici sperimentali. L’osservazione protratta nel tempo può dire se l’efficacia del farmaco si mantiene e se emergono effetti collaterali non conosciuti.
Perché questi studi interessano le agenzie regolatorie dei farmaci
Gli studi post-marketing sono detti anche studi osservazionali sui quali gli enti che hanno l’incarico di approvare i farmaci, come l’European Medicines Agency (EMA), fanno molto affidamento attraverso, per esempio, i registri di patologia. Questi contengono i dati raccolti dai Centri FC sull’andamento della malattia e sul complesso delle terapie FC (vedi qui e qui). Nei registri non sono riportati dati importanti come gli effetti avversi ai farmaci e i risultati dei numerosi controlli clinici, ma rappresentano comunque strumenti preziosi per il monitoraggio e l’osservazione del malato in periodi prolungati di almeno 3-5 anni.
Cosa ci insegna il caso Kalydeco
Il modulatore della proteina CFTR che per primo è stato autorizzato all’immissione in commercio è il potenziatore ivacaftor (Kalydeco). Sappiamo che CFTR ha funzione di proteina canale sulla membrana apicale delle cellule epiteliali; alcune mutazioni impediscono la corretta apertura del canale e per questo sono dette mutazioni di gating (cancello). Il Kalydeco corregge il difetto prodotto dalle mutazioni di gating G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N e S549R e anche R117H. I risultati dei trial clinici controllati di fase 3 con questo farmaco sono stati convincenti: netto miglioramento della funzione polmonare e dello stato nutrizionale, diminuzione del numero delle esacerbazioni polmonari e in generale dei sintomi respiratori, riduzione del cloro sudorale fino o persino al di sotto della soglia del range patologico (qui e qui un approfondimento scientifico). Questi risultati sono stati sorprendenti perché mai raggiunti prima in tale entità e sono perciò considerati punto di riferimento, a dimostrazione d’efficacia dei modulatori successivamente approvati. Per gli adulti e per l’età pediatrica a partire dai 6 anni di età, il Kalydeco ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio per le mutazioni sopra indicate negli USA nel 2012, in Europa nel 2013, in Italia nell’aprile 2015. Per questo farmaco disponiamo dunque di un’osservazione dei suoi effetti nella vita reale che può essere molto più lunga rispetto ad altri approvati in seguito.
Risultati degli studi nella vita reale sull’uso prolungato di Kalydeco
Sono stati eseguiti più di 50 studi osservazionali di durata variabile. Nella tabella sotto vediamo i risultati dei cinque più lunghi. Alcuni di loro sono stati realizzati con il supporto finanziario dall’azienda Vertex, produttrice del farmaco sotto osservazione, mentre altri hanno usato i dati raccolti direttamente dai registri FC.
Le persone con FC avevano quasi tutte la mutazione G551D ed età uguale o superiore ai sei anni. La tabella mostra che il miglioramento iniziale della funzione polmonare (FEV1) è meno netto rispetto a quello ottenuto negli studi sperimentali. Solo in uno studio, quello del Centro di Manchester (autore Mitchell), vi è un incremento del FEV1 paragonabile a quanto rilevato nei trial di fase 3.
Tabella 1. Di seguito i link agli studi scientifici riassunti in tabella: Granger 2022, Guimbellot 2021, Studio GOAL, Kawala 2021, Mitchell 2021, Volkova 2020.
La tabella rileva inoltre che, dopo l’incremento iniziale, vi è un calo dei valori della spirometria. In due studi, quelli di Guimbellot e Mitchell, la perdita di funzione polmonare non è diversa da quella registrata negli anni precedenti l’avvio di Kalydeco e ciò riporta, dopo 5,5 e 5 anni, i valori di FEV1 a quelli precedenti l’avvio della terapia. Nel tempo vi è tuttavia un vantaggio: per almeno cinque anni la spirometria è da considerarsi stabile e ciò rappresenta un guadagno in termini di attesa di vita. Negli altri casi la perdita di funzione è più modesta e dopo 4-5 anni si può registrare perciò un lieve guadagno di funzione.
Perché FEV1 può peggiorare
La presenza di un declino della funzione polmonare è un fenomeno complesso e ha ragioni multiple. Una di queste è rappresentata dal livello di partenza: tanto più è elevato, tanto maggiore può essere la perdita di funzione. Si ipotizza anche un calo dell’aderenza alla terapia, dato sempre difficile da documentare. Lo studio di Mitchell è l’unico che ne tiene conto: l’aderenza alla terapia si mantiene buona, riducendosi all’88% dopo 5 anni. Anche l’età potrebbe essere una causa del declino della funzione polmonare, ma solo lo studio di Guimbellot indica un maggiore declino in età pediatrica rispetto a quella adulta.
Quali indicazioni sulla riduzione della terapia cronica
L’introduzione di un modulatore anche negli studi clinici autorizzativi non si è mai accompagnata a una variazione della restante terapia FC. Lo studio di Granger mette in evidenza una riduzione nei trattamenti con il mucolitico rhDNase e soluzione salina ipertonica. Trattandosi però di dati di registro, non è possibile sapere se questa riduzione della terapia inalatoria mucolitica sia autoprescritta o suggerita dai medici; probabilmente entrambe queste realtà hanno contribuito alla riduzione della terapia inalatoria. Dato però il persistere della tendenza al declino, seppure modesto, della funzione polmonare (nonostante la terapia con ivacaftor) va suggerita cautela nella riduzione della terapia cronica.
Sul miglioramento della qualità della vita
Per quanto riguarda l’impatto di ivacaftor sugli altri aspetti clinici, c’è concordanza tra gli studi nel rilevare che lo stato nutrizionale migliora con la somministrazione di Kalydeco e il miglioramento è persistente. Guimbellot descrive una tendenza, sia in età pediatrica che adulta, verso il sovrappeso: ciò è già stato sottolineato come un elemento da considerare per ripensare all’alimentazione nella FC.
Tutti gli studi inoltre hanno rilevato una riduzione delle esacerbazioni polmonari che si mantiene nel tempo: dato rilevante perché sicuramente impatta sulla qualità di vita.
Benché quasi tutti gli studi riferiscano un trend in riduzione della positività delle colture di Pseudomonas aeruginosa in rapporto al farmaco, non possiamo arrivare a delle conclusioni poiché i registri considerano in modo diverso la positività nelle colture e la cronicità della presenza del battere. Non abbiamo purtroppo ricavato da questi studi informazioni sugli effetti avversi al farmaco.
In conclusione
I cinque studi a lungo termine concorrono nel confermare l’efficacia dell’ivacaftor nella vita reale e un suo impatto positivo sull’attesa e qualità di vita delle persone con FC. La persistenza di un declino della funzione polmonare, seppur variabile negli studi, lascia emergere uno spazio per identificare future molecole ancora più efficaci per le mutazioni di gating. La nostra attesa è ora che studi simili possano precisare il ruolo nel medio-lungo periodo anche di Kaftrio, approvato per la mutazione F508del.
