La malattia polmonare in fibrosi cistica origina da un difetto di difese di prima linea dell’ospite, che predispone le vie aeree all’infezione batterica. In queste difese gioca un ruolo cruciale il cosiddetto “trasporto muco-ciliare” (la rimozione del muco bronchiale per mezzo del battito delle cilia vibratili dell’epitelio respiratorio), che intrappola nel muco e spinge fuori dai polmoni i batteri. Tale meccanismo è compromesso nei malati FC, ma non è chiaro se questo difetto sia primario o sia secondario a infiammazione e quindi a rimodellamento delle vie aeree.
In un interessante studio del gruppo di Michael Welsh dell’Università di Iowa (1), lavorando su maialini neonati con fibrosi cistica, è stato dimostrato che già alla nascita vi sono le condizioni per un difetto di liberazione del muco dalle ghiandole sottomucose delle vie aeree. Sappiamo che il muco bronchiale è prodotto in parte dalle cellule caliciformi che si trovano sull’epitelio che riveste i bronchi ma soprattutto (circa il 95%) dalle ghiandole ramificate che stanno sotto l’epitelio. Va ricordato che le vie aeree dei maialini FC alla nascita non presentano infezione né infiammazione ma in seguito sviluppano spontaneamente tutte le fondamentali caratteristiche della fibrosi cistica, compresa l’infezione, l’infiammazione, l’accumulo di muco e l’ostruzione.
Questi ricercatori hanno insufflato nei bronchi di maialini, appena nati (alcuni con FC e altri senza FC) e anestetizzati, dei piccoli dischi di tantalio (0,35 mm diametro) e poi ne hanno tracciato lo spostamento in trachea (dovuto appunto al trasporto mucociliare) tramite una tecnica di tomografia computerizzata. In condizioni basali (cioè senza alcuno stimolo) sia i maialini FC che i non FC trasportavano normalmente i dischetti, ma allorchè si applicava un forte stimolo con metacolina (una stimolazione colinergica che induce secrezione di muco, simile a quella che si ha quando le vie aeree ricevono un insulto (ad esempio quando vengono infettate e rispondono con infiammazione), aumentava la frequenza del battito ciliare sia negli animali FC che nei non FC ma lo spostamento dei dischetti verso la trachea veniva accelerato solo nei non FC. Ulteriori esperimenti, condotti con tecnica ex vivo, hanno dimostrato che il muco secreto dalle ghiandole sottomucose rimaneva denso ed ancorato nel sistema tubulare di tali ghiandole, impedito ad uscirne. Quindi, secondo questi ricercatori, il difetto fondamentale stava nella secrezione di tali ghiandole piuttosto che nella riduzione del liquido che sta intorno alle cilia nell’epitelio di superficie, come abitualmente ritenuto. Lo studio ha dimostrato anche che si poteva ottenere l’accumulo e l’imbrigliamento del muco nei tubuli ghiandolari sottomucosi dei maialini non FC bloccando la secrezione di cloro e bicarbonato da parte delle cellule delle ghiandole sottomucose. Non bastava il blocco solo dell’uno o dell’altro: entrambi gli anioni, cloro e bicarbonato, dovevano essere impediti nella secrezione. Questo studio, quindi, conclude che una normale secrezione di cloro e bicarbonato sono indispensabili per liberare il muco dalle ghiandole sottomucose sottoposte a stimolazione infiammatoria. Ed è questa duplice secrezione che è difettosa in FC, causa il difetto della proteina CFTR.
I dati di questo studio sono importanti per capire come origina la malattia polmonare FC, nella quale sono implicati sinergicamente e in modo complesso il trasporto del muco bronchiale, le ghiandole sottomucose, la secrezione di anioni (cloro e bicarbonato) e la maturazione del muco. Sono importanti per realizzare che questi meccanismi sono compromessi molto precocemente, appena le vie aeree del malato FC vengono attaccate da qualche insulto. Vi è quindi nuova evidenza della necessità di intervenire presto a sbloccare il legame del muco alla sua fonte ghiandolare e alla superficie delle vie aeree, prima che si stabilizzi la condizione favorente l’infezione batterica e quindi la progressiva infiammazione dell’apparato respiratorio. E’ ciò che ci si attende dalle nuove terapie mutazione-mirate ma forse anche da altri interventi farmacologici che possano agire sulla produzione e liberazione del muco dalle ghiandole sottomucose bronchiali. Ma soprattutto bisogna arrivare a sperimentare questi interventi molto precocemente, molto vicino alla nascita.
Questo studio conferma anche l’importanza di poter disporre di modelli animali adeguati per capire come nasce e si sviluppa la malattia e per preparare la sperimentazione di nuove terapie nei malati umani. Il modello suino sinora è quello più riuscito, perché riproduce più da vicino la malattia FC umana: purtroppo, questo modello è attualmente in uso solo nell’istituto universitario di Iowa; un altro modello è stato elaborato a Monaco, ma da un pezzo non se ne sente parlare.
1. Hoegger MJ, et al. Impaired mucus detachment disrupts mucociliary transport in a piglet model of cystic fibrosis. Science 2014;345:818-22
