Rowe S.M.“Clinical Mechanism of the CFTR Potentiator Ivacaftor in G551D-Mediated Cystic Fibrosis” Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 13 (epub ahead of print)
Qual è il problema
Studiare l’efficacia di Ivacaftor in pazienti non arruolati nei precedenti studi clinici controllati e dopo l’uscita sul mercato del farmaco, al fine di indagare come la nuova terapia modifichi la storia naturale della malattia.
Che cosa si sa
Recentemente il farmaco Ivacaftor è stato approvato per i pazienti FC di età superiore a 6 anni e portatori della mutazione G551D. Ha infatti dimostrato, in studi clinici controllati di fase 3, una considerevole efficacia nel migliorare la funzionalità polmonare, lo stato nutrizionale e la qualità della vita, oltre che nel normalizzare il test del sudore, espressione diretta della attività della proteina CFTR.
Che cosa aggiunge questo studio
Questo studio multicentrico osservazionale ha coinvolto un numero di pazienti molto superiore al numero dei pazienti arruolati negli studi precedenti, ha confermato l’efficacia di Ivacaftor somministrato nella pratica clinica e ha permesso di individuare, quali meccanismi di azione del farmaco alla base della sua efficacia clinica, la capacità di ridurre l’infezione polmonare da P. aeruginosa, di migliorare la clearance muco-ciliare e di correggere la secrezione gastrica di bicarbonati.
PREMESSE
I modulatori della CFTR, destinati a correggere il malfunzionamento della proteina, sono i primi farmaci proposti come terapia di base della complessa sintomatologia della Fibrosi Cistica e hanno una reale possibilità di modificare, in modo sostanziale, la storia naturale della malattia. Ivacaftor ha dimostrato, in studi clinici controllati, di essere efficace nel migliorare l’evoluzione clinica nei pazienti FC portatori della mutazione G551D ed è, oggi, disponibile in U.S.A., Australia ed alcuni Paesi Europei per tutti i pazienti portatori di questa mutazione e di età superiore ai 6 anni. Non erano stati a tutt’oggi studiati gli specifici meccanismi attraverso cui il farmaco riesce ad essere efficace nel migliorare l’evoluzione clinica della malattia. Rimaneva, inoltre, da confermare, con uno studio osservazionale post-marketing di fase 4, l’efficacia di Ivacaftor nei pazienti a cui viene somministrato il nuovo farmaco nell’ambito del protocollo abituale di terapia al di fuori dei trials controllati già condotti a termine.
METODO
Questo studio osservazionale ha coinvolto pazienti FC di età superiore a 6 anni e portatori della mutazione G551D, che non avevano mai assunto Ivacaftor negli studi precedenti. In tutti i pazienti sono stati raccolti dati riguardo la funzionalità respiratoria, il peso, il test del sudore e la qualità di vita prima dell’inizio del nuovo farmaco e a distanza di 1-3-6 mesi. Negli stessi tempi sono stati raccolti campioni di sangue, urina ed espettorato. Sono stati inoltre utilizzati dati contenuti nel Registro U.S.A. di malattia riferiti alla condizione microbiologica polmonare e alla frequenza delle ospedalizzazioni, confrontando il periodo prima e dopo trattamento. In piccoli gruppi selezionati di pazienti, infine, è stata studiata la funzionalità muco ciliare, le variazioni del pH gastrointestinale e la presenza di elastasi, alfa1-antitripsina, linfochine, come marcatori infiammatori nell’escreato.
RISULTATI
Sono entrati nello studio 151 pazienti (età media 21,1 anni, 46% femmine) in regolare follow up presso 28 Centri FC U.S.A. 133 hanno completato il periodo di follow up di sei mesi (un solo paziente è uscito dallo studio per la comparsa di effetti collaterali importanti).
I dati raccolti hanno dimostrato il miglioramento significativo della funzionalità polmonare
(FEV1 medio 82.6% pre- versus 90,1% post-) e la diminuzione dei valori di cloro (102,9 mmol/l pre- versus 55,2 mmol/l post-) nel sudore, raggiunti già dopo il primo mese di terapia e il miglioramento significativo del peso (incremento medio di 2,5 KG) e della qualità della vita raggiunti nel corso dei sei mesi di follow-up. Rispetto ai sei mesi pre-trattamento la frequenza delle ospedalizzazioni si è ridotta del 16% e il numero di pazienti con almeno una cultura positiva per P.aeruginosa si è ridotta del 18,8%.
I dati raccolti sono risultati omogenei in tutte le classi di età, con l’eccezione della funzionalità respiratoria non significativamente migliorata nei pazienti più giovani che, peraltro, presentavano un’ottima condizione anche prima dell’inizio della terapia. Nei sottogruppi indagati, la clearance muco-ciliare (23 pazienti studiati) ha dimostrato un significativo miglioramento e il pH gastrointestinale (7 pazienti studiati) una significativa normalizzazione. Al contrario, i marcatori di infiammazione polmonare (14 pazienti studiati) non sono risultati significativamente ridotti, pur se i pazienti indagati avevano comunque mostrato un miglioramento negli altri parametri, corrispondente a quello della intera popolazione dello studio.
CONCLUSIONI
Come gli Autori affermano, Ivacaftor ha confermato la sua efficacia in un numero di pazienti considerevolmente maggiore rispetto a quello già studiato. Soprattutto l’efficacia è stata confermata in pazienti non selezionati da rigidi criteri di inclusione ed esclusione e nell’ambito di un regime di routine del follow up della malattia, svincolato dagli schemi imposti dai precedenti studi clinici controllati. Di particolare rilevanza, anche se alcuni risultati sono basati su piccoli numeri, viene considerato il dato riferito alla riduzione di P.aeruginosa e al miglioramento della clearance muco-ciliare che possono essere alla base del miglioramento della funzionalità polmonare e quello della normalizzazione del pH gastrointestinale che potrebbe avere, a sua volta, un significativo impatto sul miglioramento della condizione nutrizionale.
