C’è relazione tra le infezione respiratorie da Micobatteri Non Tubercolari (NTM) e l’uso di macrolidi in FC ?

Qual è il problema

I pazienti con FC hanno maggior rischio di infezioni da Micobatteri Non Tubercolari (NTM), che vanno trattate con uso prolungato di vari antibiotici fra cui i macrolidi

Che cosa si sa

I macrolidi sono antibiotici usati a lungo termine in FC per il loro effetto antinfiammatorio: questo potrebbe portare all’insorgenza di ceppi di NTM resistenti ai macrolidi

Che cosa aggiunge questo studio

Dimostra che l’uso dei macrolidi con effetto antiinfiammatorio ha un effetto protettivo nei confronti dei NTM: l’insorgenza di nuovi casi di infezioni da NTM è meno probabile nei pazienti che hanno usato per lungo tempo azitromicina

Premesse

Chi ha la malattia FC è più a rischio di altri di contrarre infezioni da micobatteri non tubercolari (NTM): si stima che il 13-23% dei pazienti FC presenti NTM nelle vie respiratorie, rappresentati soprattutto dalle specie Mycobacterium avium complex (MAC) e Mycobacterium abscessus.Se l’infezione da NTM diventa stabile, l’eradicazione del batterio è difficile e si fa usando vari schemi di terapia antibiotica: fra gli antibiotici più efficaci contro gli NTM ci sono i macrolidi. Ma oggi i macrolidi si usano in FC anche come antinfiammatori (soprattutto l’azitromicina) e si teme quindi che ricorrendo all’azitromicina come antinfiammatorio ci sia il rischio di favorire la comparsa di NTM resistenti alla stessa e quindi più facili alla cronicizzazione. Questa ipotesi è stata di recente avanzata anche sulla scorta di uno studio su modelli animali in cui azitromicina sembra bloccare una risposta immune fondamentale per l’eliminazione dei NTM ( il processo automatico intracellulare).(1) Lo scopo di questo lavoro (2) è stato valutare l’esistenza di una relazione fra l’uso di macrolidi e le infezioni da NTM in pazienti FC.

Metodi Sono stati utilizzati i dati dei pazienti FC iscritti nel Registro americano, realizzando uno studio “caso-controllo”, in cui i pazienti selezionati per la positività alla ricerca di NMT sono stati confrontati con quelli negativi dello stesso periodo. La ricerca specifica degli NMT (almeno una volta all’anno) è entrata nella routine dei centri americani a partire dal 2010 : perciò sono stati inclusi nella ricerca, su 27112 pazienti complessivi presenti nel registro nell’anno 2011, 5403 soggetti sottoposti a ricerca degli NMT nell’escreato negli anni 2010-2011, di età superiore a 5 anni, mai prima positivi per NMT. Sono stati suddivisi in due gruppi : 191 (4%) positivi nel 2010 ma negativi nel 2011, e 5212 (96%), negativi sia nel 2010 che nel 2011. I 191 positivi risultavano distinti per avere :122 (64%) positività per MAC (Mycobacterium avium complex), 69 (36%) per Mycobacterium abscessus. Non c’erano differenze fra i soggetti positivi per MAC e i negativi : stessa età media (circa 24 anni), circa lo stesso lo stato nutrizionale (valutato attraverso Indice di massa Corporea), stessa proporzione di genotipi con mutazioni severe .Solo la funzionalità respiratoria risultava significativamente migliore nei NMT positivi (FEV1 76%) rispetto ai negativi (69%) . Per quanto riguarda i germi concomitanti , esaminando fra i positivi per MAC si è visto che erano colonizzati da Stenotrophomonas aeruginosa e Aspergillo più dei controlli negativi ; ma avevano Pseudomonas aeruginosa meno frequentemente dei controlli.L’azitromicina è risultata essere il macrolide usato nel 99%dei casi. I positivi per NMT nel 2010 avevano fatto uso di azitromicina molto meno dei controlli negativi. In particolare il gruppo dei positivi per MAC avevano usato nel 2010 azitromicina meno dei controlli negativi : nel 57% dei casi rispetto al 66% .Il ruolo “protettivo” dei macrolidi nei confronti della positività per NMT è apparso variare con l’età, pur essendo sempre presente : fra i pazienti pediatrici positivi per NMT l’azitromicina era stata usata nel 38% dei casi, rispetto al 44% dei negativi; nell’adolescenza dal 43% rispetto al 50% ; e in età adulta dal 64% rispetto al 73%. Risultava anche una relazione fra la durata del trattamento con macrolidi e la protezione verso NTM: infatti andando a vedere quanti fra i positivi per NMT nel 2011avevano usato macrolidi per un periodo maggiore di un anno nell’arco di tempo 2003-2010, risultava che il 64% dei positivi li avevano usati in media per 2.8 anni, mentre il 77% dei controlli negativi li aveva usati per più tempo: 3.6 anni .Quindi più lungo il trattamento con macrolidi, minore la probabilità di avere positiva la ricerca dei NMT.

Conclusioni

La ricerca è fatta con metodo serio e porta la rassicurazione di dati raccolti “in vivo” nei pazienti FC rispetto ai timori indotti da precedenti ricerche cliniche e da prove sperimentali su modelli animali. Una rassicurazione più forte sarebbe venuta da una maggior accuratezza del dato microbiologico e dal tentativo di metterlo in rapporto con la clinica; infatti una sporadica positività per NMT non sappiamo quanto correli con il quadro di vera malattia da NMT. Perciò può essere un po’ ottimistico parlare di “effetto protettivo” dei macrolidi nei confronti dei NMT. Inoltre, se l’effetto protettivo dei macrolidi non funziona e il paziente va incontro lo stesso a infezione da NMT, resta da vedere che sensibilità hanno questi NMT ai macrolidi stessi.

2) Binder AM, Adjemian J et al “Epidemiology of Nontuberculous Mycobacterial Infections and associated chronic macrolide use among persons with cystic fibrosis ” Am JRespir Crit Care Med 2013;188: 807-812