Ionis pharmaceuticals è una compagnia biofarmaceutica statunitense specializzata nella ricerca di farmaci indirizzati all’RNA. Ricercatori della compagnia hanno recentemente pubblicato un lavoro (1) che si occupa della proteina canale del sodio, ENaC (Epithelial Sodium Channel) la controparte del canale del cloro CFTR, entrambe coinvolte negli scambi salini attraverso la cellula. Vari studi riportati in letteratura mostrano che ENaC è iperattivo nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), provocando un eccesso di riassorbimento cellulare del sodio e dell’acqua dall’ambiente extracellulare e contribuendo così alla particolare disidratazione e viscosità del muco bronchiale FC. Vari sforzi sono stati fatti negli anni per cercare terapie che siano in grado di reidratare le vie aeree FC agendo su ENaC.
Una classe di molecole sintetiche molto studiate dai ricercatori nel drug-discovery, chiamate oligonucleotidi antisenso (ASOs), ossia brevi sequenze di nucleotidi (RNA o DNA), sono in grado di individuare DNA o RNA complementari, legandovisi in modo altamente specifico. I ricercatori in questo studio (1) si sono domandati se le molecule ASOs che sono in grado di diminuire i livelli di ENaC, potessero anche ridurre i sintomi polmonari in modelli di topo con infezione polmonare della tipologia FC.
Ecco cosa hanno fatto e cosa hanno scoperto. Dapprima hanno identificato inibitori ASOs di ENaC che fossero sicuri sia in modelli cellulari sia nel polmone murino. ENaC è una proteina con tre subunità o sottodomini, chiamati alfa, beta e gamma. I ricercatori hanno individuate gli ASOs che fossero in grado di ridurre i livelli di tutte e tre le subunità. Quindi hanno dimostrato che quando ASOs venivano somministrati nel polmone del topo con patologia polmonare analoga a FC, erano in grado di penetrare il muco e arrivare alle cellule del polmone riducendo i livelli di ENaC.
I ricercatori hanno così evidenziato che questi inibitori ASOs erano efficaci nel prevenire la malattia polmonare e aumentavano la sopravvivenza nel modello di topo con infezione polmonare tipo FC. Precisamente, la riduzione di ognuna delle tre subunità di ENaC normalizzava l’attività del canale del sodio, la produzione di muco, l’infiammazione e migliorava la funzione polmonare. Si tratta del primo studio in vivo che dimostra che le tre subunità di ENaC sono dei target potenziali in FC, interessante anche perchè gli ASOs sono molecole molto specifiche e che potrebbero essere facilmente combinate con i modulatori di CFTR. Tuttavia, nessun esperimento nell’uomo è stato ancora condotto con ASOs e questo naturalmente invita alla cautela, seppur i risultati sperimentali siano sicuramente molto interessanti e promettenti.
1) Zhao C, Crosby J, Lv T, Bai D, Monia BP, Guo S. Antisense oligonucleotide targeting of mRNAs encoding ENaC subunits α, β, and γ improves cystic fibrosis-like disease in mice. J Cyst Fibros. 2018 Aug 10. pii: S1569-1993(18)30703-3. doi: 10.1016/j.jcf.2018.07.006.
