E’ ormai assodato che la secrezione di bicarbonato a livello dei diversi epiteli è difettosa nella fibrosi cistica e che un tale difetto può contribuire in maniera rilevante alle anomalie funzionali tipiche di questa malattia. Oggi è accettato che il bicarbonato venga secreto assieme al cloro attraverso il canale della membrana apicale delle cellule epiteliali, costituito dalla proteina CFTR. Paul Quinton ipotizzò che il bicarbonato dovesse essere il link ancora mancante tra CFTR difettosa e ristagno del muco, peculiare della fibrosi cistica (1). Due gruppi di ricerca svedesi, lavorando su modello animale, hanno dimostrato il ruolo cruciale del bicarbonato nel neutralizzare il pH e nel rimuovere gli ioni calcio per evitare il denso compattamento della mucina a livello di secrezioni (2). Il muco normale è facile da rimuovere con leggera aspirazione ed è facilmente permeabile da piccoli granuli di 2 micron. Mentre, nel topo omozigote per CFTR-DF508, il muco è molto difficile da rimuovere, è più denso ed è meno permeabile a piccoli granuli di 2 micron. Questo studio ha peraltro dimostrato che il muco DF508 può essere trasformato in un muco quasi normale usando alte concentrazioni di bicarbonato, realizzando un pH leggermente basico (pH 7,4), oppure un chelante del calcio, l’EDTA. Questo potrebbe avere qualche implicazione per nuove terapie della fibrosi cistica.
I ricercatori hanno lavorato su espianti di intestino tenue di topo CF. Si sa che il topo CF ha scarsa espressione della malattia a livello broncopolmonare mentre questa è fortemente espressa a livello intestinale e pancreatico. Nell’intestino la componente fondamentale del muco è una mucina (chiamata MUC2, una proteina complessa a struttura filamentosa caratterizzata dall’essere legata ad una grossa componente zuccherina, ciò che la fa classificare nella famiglia delle “glicoproteine”). I risultati di questo studio mostrano che è necessaria un’alta concentrazione di bicarbonato, normalmente secreto da CFTR, per impedire il ripiegamento e quindi il compattamento della mucina MUC2 nelle secrezioni. La MUC2 è condensata in granuli o vescicole all’interno delle cellule caliciformi (le cellule a forma di calice situate sulla mucosa) che producono il muco dell’intestino (ma anche dei bronchi) svuotando il loro contenuto al’esterno. Il condensamento all’interno di queste vescicole è dovuto al basso pH (acidità) e all’alta concentrazione di ioni Calcio (Ca2+). La MUC2 così impaccata deve essere disciolta rapidamente, quando viene riversata all’esterno, tramite la rimozione degli ioni Ca2+ e l’innalzamento del pH. In questo gioca un ruolo determinante il bicarbonato secreto dal canale CFTR (lo stesso canale che secerne cloro) collocato in cellule adiacenti alle cellule caliciformi che liberano la mucina. Il bicarbonato reagisce con gli ioni Ca2+ formando CaCO3 (carbonato di calcio). Questo permette alle mucine appena secrete di espandersi circa 1000 volte, formando quindi il muco normale, scorrevole, facilmente rimuovibile dalla superficie dell’intestino e facilmente permeabile da piccoli granuli. Tuttavia è anche possibile che il bicarbonato agisca direttamente sulla mucina, indipendentemente dalla rimozione del calcio, se si considera il rapidissimo effetto di dissolvimento del muco che gli autori hanno ottenuto aggiungendo bicarbonato al muco appena secreto. La concentrazione di bicarbonato 115 mM sembra essere quella utile a disaggregare ed espandere le mucine impaccate.
Questi ricercatori ritengono che il sistema secretivo del muco nell’epitelio del piccolo intestino sia del tutto simile a quello dei bronchi, anche se la mucina del muco bronchiale è lievemente diversa: si tratta della MUC2 nell’intestino e della MUC5A nei bronchi. Finora si è ritenuto che il muco dei bronchi rimanga attaccato alla mucosa e non venga rimosso dal movimento delle cilia a causa di un diminuito spessore del fluido periciliare dovuto a difettosa secrezione di cloro e acqua e ad eccessivo riassorbimento di sodio. Questa concezione oggi è messa da alcuni in discussione e gli autori del presente studio pensano che la causa più probabile della tenace aderenza del muco alla mucosa sia piuttosto da ricercarsi nell’assenza o quasi di bicarbonato. Essi ipotizzano che, come il muco già formato sull’epitelio dell’intestino viene corretto parzialmente o totalmente dall’aggiunta di bicarbonato alla concentrazione 115 mM, così l’inalazione di bicarbonato con una soluzione ipertonica possa prospettarsi come terapia del polmone CF.
Questo meccanismo di regolazione del muco, osservato su espianti di intestino di topo, appare alquanto suggestivo e va ad aggiungersi ad un’altra caratteristica del bicarbonato evidenziata recentemente su mucosa bronchiale di modello animale suino (3): la correzione dell’acidità alla superficie della mucosa bronchiale del maialino CF, mediante bicarbonato, ne preverrebbe l’attecchimento batterico, favorendo le difese antibatteriche di prima linea a livello di mucosa.
Ci si chiede per quale ragione queste evidenze (ed altre ancora), ottenute con studi in vitro e meno su modelli animali, non abbiano ancora prodotto qualche studio clinico che prenda in considerazione il bicarbonato per inalazione come possibile trattamento della fibrosi cistica. Non vi sono studi sostenuti dalla pur ricca e attenta CF Foundation e questo appare già significativo. A nostra conoscenza peraltro c’è uno studio clinico, segnalato nel 2005, mirato a valutare l’efficacia del bicarbonato per inalazione nella eliminazione dello sputo con la tosse: quello studio, che doveva svolgersi su 35 pazienti tra il 2002 e il 2006, risulta essere stato completato ma nessun risultato sinora è mai stato pubblicato né comunicato in congressi. Sulle problematiche di fondo di una tale prospettiva ha già fatto cenno Paul Quinton in una analisi a noi rilasciata (5). Tra queste, segnaliamo che non sappiamo se l’effetto correttivo del bicarbonato per via inalatoria in vivo possa essere raggiunto con 2-3 inalazioni giornaliere o non richieda piuttosto una esposizione più prolungata al bicarbonato, ammesso che la molecola possa raggiungere integra e funzionale, con la modalità aerosolica, e in concentrazione sufficiente, le estreme diramazioni bronchiali e in definitiva la superficie dell’epitelio bronchiale, laddove gli esperimenti di base ne hanno dimostrato l’azione sul muco appena secreto e sulla relativa protezione anti-batterica.
1. Quinton PM. Cystic fibrosis impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis. Lancet 2008;372:415-417
2. Jenny K, et al. Bicarbonate and functional CFTR canne are requie for proper mucin secretion and link cystic fibrosis with its mucus phenotype. J Exp Med. 2012;209:1263-1272
3. Pezzulo AA, et al. Reduced airway surface pH impairs bacterial killing in the porcine cystic fibrosis lung. Nature 2012;187:109-115. Recensione in: I maialini FC aiutano a capire e a curare la fibrosi cistica: l’acidità di superficie delle vie aeree causa l’avvio della malattia polmonare FC (Progressi di Ricerca, 20.08.12)
4. Pilewshi JM. Inhaled bicarbonate therapy in cystic fibrosis. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00177645. Sept.13,2005. www.clinicaltrials.gov
5. I punti critici del bicarbonato come prospettiva terapeutica nella fibrosi cistica / Critical points of bicarbonate as a therapy of cystic fibrosis (in Progressi di ricerca. 23.03.2013).
