Che esista una strada aperta per la cura della fibrosi cistica (FC) è già noto da qualche tempo e già diversi pazienti nel mondo ne stanno beneficiando. È anche noto però che l’efficacia dei nuovi farmaci in commercio, chiamati genericamente modulatori, non è così elevata come si vorrebbe, salvo forse per il potenziatore ivacaftor (Kalydeco) nei soggetti con almeno una mutazione gating.
La situazione è complessa, perché di mutazioni del gene che causa FC se ne contano oltre 2000. Il gene codifica per la proteina Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator(CFTR), deputata al trasporto di ioni cloro attraverso la membrana apicale delle cellule epiteliali. La proteina, se codificata da un gene mutato, è difettosa e destinata a non arrivare per nulla sulla membrana cellulare oppure, se vi giunge, sarà poco efficiente nella sua funzione di canale per gli ioni cloro. Per questa ragione, i malati FC hanno uno scambio povero, a livello cellulare, di sali e acqua: le secrezioni presenti in molti organi ristagnano, il muco nei polmoni è denso e viscoso, raccoglie e intrappola i germi danneggiando progressivamente l’apparato respiratorio del malato.
Le molecole che sono attive nel ripristino del funzionamento della proteina, e attualmente in uso come farmaci, si chiamano potenziatori e correttori. I potenziatori agiscono aumentando il tempo di apertura del canale CFTR, provocando un più elevato flusso di ioni. I correttori si pensa facilitino la maturazione della proteina CFTR mutata, che altrimenti verrebbe degradata, portandola sulla membrana apicale della cellula epiteliale. Tra i pazienti omozigoti per la mutazione F508del (che, in doppia o singola copia, interessa il 70% della popolazione dei malati) la combinazione con un correttore di prima generazione (lumacaftor oppure tezacaftor) e il potenziatore ivacaftor costituisce lo stato dell’arte della cura: sono già sul mercato due preparati denominati rispettivamente Orkambi e Symdeco. Tuttavia, questa doppia combinazione non è in grado di recuperare completamente la funzione della proteina CFTR e non è efficace su pazienti eterozigoti composti, in cui cioè F508del sia accompagnata da una diversa mutazione.
Recenti sviluppi aprono la strada a una tripla combinazione di farmaci, attiva per i malati FC con doppia copia di F508del oppure con una copia F508del e una mutazione cosiddetta “con funzione minima” (minimal function [MF]). Una categoria quest’ultima che, secondo le prove eseguite su cellule bronchiali primarie dagli organizzatori del trial, comprende oltre 200 mutazioni (soprattutto stope frameshift) con stessa conseguenza finale: pochissima o nessuna proteina viene sintetizzata, quindi sono mutazioni severe. I risultati dei trial di fase II (con un numero ancora limitato di pazienti) sono stati appena riportati in due diverse pubblicazioni (1,2). Esse contengono la valutazione di efficacia e sicurezza nella somministrazione di due correttori di nuova generazione, presi separatamente in due diversi trial clinici, chiamati rispettivamente VX-445 e VX-659, e associati alla doppia combinazione tezacaftor + ivacaftor, negli adulti FC omozigoti per F508del oppure eterozigoti composti F508del/MF.
Nel primo trial (1), a 53 pazienti con età media tra i 27 e i 30 anni con il genotipo F508del/MF, per il quale al momento non è approvata alcuna terapia, sono stati assegnati in modo casuale 80, 240 o 400 mg di VX-659 in combinazione tripla con tezacaftor e ivacaftor, per 4 settimane. Inoltre, 18 pazienti omozigoti F508del sono stati sottoposti a una fase di trattamento di 4 settimane con la combinazione tezacaftor/ ivacaftor prima di essere casualmente assegnati per ricevere 4 settimane di terapia aggiuntiva con 400 mg di VX-659. Nel secondo trial (2), di simile disegno, sempre a 53 partecipanti con età media intorno ai 30 anni è andato lo stesso tipo di intervento, con la differenza che le dosi del correttore VX-445 utilizzate in pazienti con genotipo F508del/MF erano 50, 100 o 200 mg e la dose di VX-445 usata nei 21 pazienti omozigoti F508del era 200 mg.
Rispetto al placebo, 4 settimane di terapia tripla che includeva VX-659, ha dato un aumento significativo della funzionalità respiratoria(FEV1) sia in F508del/MF che in F508del/F508del − precisamente tra 10,2% e 13,3%, a seconda della dose per gli eterozigoti composti e 9,7%, per gli omozigoti, con valori tra i 40 e i 50 millimoli/litro di diminuzione di cloruro nel sudore in entrambi i casi. Analogamente, per VX-445 gli aumenti di FEV1 sono stati tra 7,9% e 13,8%, a seconda della dose negli eterozigoti e 11,0% negli omozigoti, con 40 millimoli/litro in diminuzione di cloruro nel sudore. La maggior parte dei pazienti in entrambi gli studi ha mostrato almeno un evento avverso, essendo peraltro la maggior parte di questi eventi di gravità lieve o moderata.
Questi trial rappresentano un importante passo avanti nella ricerca di una cura per la fibrosi cistica in quanto dimostrano come sia possibile arrivare a una terapia efficace per la maggior parte dei malati FC, anche per quelli in cui F508del è combinata con una mutazione severa. Notiamo che se è vero che i dati di funzionalità respiratoria sono paragonabili a quelli ottenuti con il potenziatore di successo ivacaftor per le mutazioni gating, è altrettanto vero che non vi è differenza statisticamente rilevante di aumento di FEV1 tra omozigoti e eterozigoti, in quanto i dati sono tra loro compatibili entro l’errore sperimentale.
Se gli effetti sul polmone possano essere sostenuti per periodi più lunghi di trattamento o se questi composti riducano i tassi di esacerbazione e stabilizzino altri parametri significativi della malattia dovrebbe essere presto reso noto grazie ai trial clinici in corso di fase III con le stesse combinazioni di farmaci. Dovremmo anche capire se l’effetto di questa triplice combinazione sia tutto a carico di F508del, eterozigote o omozigote, o se esso sia anche da riferire, almeno in parte, alla CFTR prodotta da mutazioni con funzione minima.
