Diamo breve conto di una ricerca che sta conducendo negli USA una ditta di ricerche farmaceutiche di frontiera, la Vertex Pharmaceuticals di San Diego in California, con finanziamento della CF Foundation americana. Si tratta di un programma di screening su largo numero di molecole e farmaci già noti o già impiegati in altre patologie per verificarne con sistemi automatici e molto raffinati la loro capacità eventuale di correggere in vitro il difetto di base della fibrosi cistica. Su questo versante lavorano anche il gruppo di Verkman a San Francisco ed il gruppo di Galietta a Genova: quest’ultimo ha condotto e sta conducendo progetti finanziati dalla nostra Fondazione. Lo scopo di questi studi è quello di accorciare i tempi dello sviluppo di nuovi farmaci efficaci. Due sono le categorie di piccole molecole che vengono prese in considerazione: i cosiddetti “correttori di CFTR” sono molecole in grado di far maturare e quindi rendere funzionante e giustamente posizionata la proteina CFTR alterata in causa della più comune mutazione, la DF508; i cosiddetti “potenziatori” sono molecole capaci di stimolare la funzione della proteina CFTR nel secernere cloro, purchè sia collocata sulla membrana cellulare. Parecchie mutazioni consentono alla proteina di raggiungere la giusta posizione ma sono deboli nella funzione; la DF508, una volta corretta nel suo percorso maturativo, può raggiungere la membrana apicale ed ivi essere stimolata a funzionare al meglio.
Lo studio di cui riferiamo1 riporta i risultati ottenuti su una serie di “correttori”, di cui la classe più interessante ed efficace su cellule in cultura, incluse cellule derivate da epitelio respiratorio di pazienti CF, è quella dei composti del “chinazolinone” il cui capostipite è siglato VRT-325. Con questi composti si riesce a recuperare in vitro più del 10% della funzione di CFTR mutata: gli Autori si chiedono se questo possa essere sufficiente per una prospettiva di beneficio clinico in eventuali applicazioni terapeutiche.
Lo stesso studio riporta il significativo effetto in vitro di un forte potenziatore di CFTR che, a differenza di altri già riportati in altri studi, avrebbe la capacità di potenziare diverse forme di CFTR difettosa legate a mutazioni diverse. Il capostipite di questa classe di potenziatori è siglato VRT-532. Naturalmente questi ricercatori, legati ad una ditta farmaceutica interessata anche commercialmente a scoprire e sviluppare nuove terapie per la fibrosi cistica, tengono al momento riservata l’informazione sull’esatta natura di queste molecole.
Come per altre molecole con queste caratteristiche, di cui abbiamo riferito in passato, va precisato che la loro identificazione non significa automaticamente la disponibilità di farmaci immediatamente impiegabili per curare il difetto di base CF. Essa rappresenta un primo fondamentale passo per il successivo iter di ricerca: l’identificazione di molecole simili più attive e prive di effetti tossici o l’eventuale modifica delle stesse molecole per ottimizzarne gli effetti curativi, la sperimentazione in vivo su animali ed infine prove di sicurezza sull’uomo e studi di efficacia clinica sul malato.
1. Van Goor F, et al. Rescue of DF508-CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primari cultures by small molecules. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 290:L1117-L1130
