Nicoletta Pedemonte
Le mutazioni che causano fibrosi cistica possono essere suddivise in diverse classi a seconda del meccanismo attraverso il quale determinano la perdita di funzione della proteina CFTR. La ricerca ha permesso di identificare composti chimici, o modulatori, che possono recuperare la funzione di CFTR. Ma non tutte le mutazioni appartenenti a una stessa classe rispondono allo stesso modo ai diversi modulatori di CFTR. Molti pazienti, inoltre, hanno delle mutazioni non caratterizzate, la cui responsività ai trattamenti rimane da determinare. Devono quindi essere sviluppati degli approcci personalizzati per il trattamento del difetto di base in fibrosi cistica. Le colture primarie di cellule nasali derivate da pazienti FC, prelevate attraverso brushing nasale, permettono di valutare in maniera poco invasiva l’attività di CFTR e l’effetto dei modulatori sui singoli pazienti. L’obiettivo principale del progetto è di determinare la risposta a diversi modulatori attraverso l’uso di queste colture. Il saggio potrà essere usato per indagare la risposta individuale del malato che possiede mutazioni CFTR suscettibili a farmaci modulatori già approvati. Inoltre, per studiare se gli stessi farmaci possono essere efficaci anche per mutazioni non ancora incluse nell’approvazione ufficiale o conosciute per mostrare scarsa risposta clinica ad altri composti. Nel caso di mutazioni che comportino difetto di maturazione della proteina CFTR sarà saggiata anche l’efficacia di un nuovo composto inibitore della proteina RNF5, oggetto del precedente progetto FFC#9/2017, in modo da conoscere la possibilità di sviluppare le associazione farmacologiche più promettenti.
Most mutations associated to cystic fibrosis can be classified in different classes according to the mechanisms through which they cause CFTR loss of function. Research has focused on identifying small-molecules, or modulators, that can restore CFTR function. Not all mutations belonging to the same class respond equally to a single agent. Furthermore, many CF patients have poorly characterized mutations, whose responsiveness to pharmacological treatment remains to be established. A personalized approach needs to be strongly considered for the treatment of CF basic defect. Primary cell culture-based models derived from CF patients by a minimally invasive nasal brushing are very important to evaluate CFTR activity and its possible changes due to therapeutic interventions in individual patients. The principal aim of the project is to establish the responsiveness of CF patients to different pharmacological agents applying nasal brushing-derived primary culture models. There are already approved drugs (Ivacaftor, Lumacaftor, Orkambi) that are effective on specific CF mutations. However, many CF patients carry rare mutations with unknown sensitivity to these agents. Moreover, there is an increasing number of CFTR pharmacological modulators that are in preclinical development or in clinical trials. It will be important to test these molecules (among them the new RNF5 inhibitors) in cells from CF patients, particularly those with mutations poorly responsive to approved CFTR modulators.
