I batteri patogeni sviluppano facilmente resistenza agli antibiotici, favorita dalla formazione di biofilm protettivi tipici delle infezioni polmonari croniche in fibrosi cistica. I peptidi antimicrobici sono piccole proteine con attività antibatterica, antibiofilm e antinfiammatoria che raramente danno origine a forme batteriche resistenti. Tuttavia, la loro sensibilità alle proteasi, enzimi capaci di spezzare le proteine, ne limita l’utilità come farmaci. Una possibile soluzione è rappresentata dai peptoidi, una classe di molecole progettate per replicare il comportamento di peptidi e proteine ma molto più resistenti alle proteasi.
Peptidi e peptoidi sono però difficili da somministrare a causa di alcune loro proprietà che ne ostacolano un’adeguata biodistribuzione nell’organismo. In particolare, la veicolazione diretta al polmone richiede l’impiego di formulazioni inalabili che riducano le interazioni peptoide-barriere polmonari (muco e biofilm) e consentano una buona biodistribuzione e velocità di rilascio dei peptoidi nei polmoni.
L’obiettivo del progetto è sviluppare piccole navicelle trasportatrici, nello specifico nanoparticelle polimeriche inalabili, che permettano il rilascio polmonare del peptoide P13#1, precedentemente progettato dal gruppo del prof. Notomista, sia da solo sia in combinazione con antibiotici già ampiamente usati, come la colistina o la tobramicina. Le nanoparticelle più promettenti saranno testate in un modello animale di infezione polmonare cronica da P. aeruginosa.
L’uso di diversi antimicrobici assieme consentirà verosimilmente di ridurre l’insorgenza della resistenza e di diminuire la dose di ciascun antimicrobico riducendo così la tossicità. Inoltre, le formulazioni inalabili aiuteranno a controllare l’infezione con un numero ridotto di somministrazioni. Infine, il miglioramento delle tecnologie di produzione delle nanoparticelle potrà facilitare lo sviluppo di altre terapie con somministrazione diretta di farmaci al polmone.
Pathogenic bacteria easily develop resistance to conventional antibiotics, moreover the formation of biofilm further increases resistance in chronic lung infections in cystic fibrosis. Antimicrobial peptides show antibacterial, antibiofilm and anti-inflammatory activities and very rarely give rise to resistant strains but
sensitivity to proteases limits their usefulness as drugs. A possible solution is to design antimicrobial peptidomimetics resistant to proteases like the so-called peptoids. However, peptides and peptoids are difficult to administer, due to their properties (i.e. high molecular weight and adhesiveness), which preclude an adequate biodistribution. Direct delivery to the lung could be an intriguing solution but it requires the use of inhalable formulations able to shield peptoid/lung barrier interaction and to allow good biodistribution and a controlled release kinetic. The aim of the project is to develop inhalable polymeric nanoparticles for lung delivery of P13#1, an antimicrobial peptoid previously designed by the proponents, alone and in combination with colistin or tobramycin, antibiotics widely used in the treatment of lung infection. Particular attention will be paid to nanoparticle features governing their interactions with infected lung barriers, such as sticky mucus and bacteria biofilm. The most promising formulations will be tested in vivo in a mouse model of lung chronic infection by P. aeruginosa.
The composition of the nanoparticles will improve the penetration inside biofilm and mucus thus further improving the antimicrobial action. The cooperation between the different antimicrobials will likely allow to further reduce onset of resistance and to reduce the dose of each single antimicrobial thus reducing toxicity. The inhalable formulations could help to control infection with a reduced number of administrations. Finally, the improvement of the nanoparticle production technology will facilitate the development of other therapies with direct delivery of drugs to the lung.
