TMA (4,6,4′-trimetilangelicina) è già stata identificata in modelli sperimentali in vitro come una promettente molecola con proprietà antinfiammatorie, nonchè di potenziatore e correttore della proteina CFTR-DF508 mutata. Differenti aspetti e caratteristiche di TMA devono essere ancora approfonditi, in modo da investire nello sviluppo di un composto chimico potenzialmente più efficace e più sicuro. L’obiettivo principale del progetto è quindi sintetizzare composti analoghi di TMA con un’efficienza maggiore o almeno pari, e privi di effetti collaterali sfavorevoli, quali la potenziale fotosensibilità. Inoltre si tratta di capire se a partire da TMA possono essere generati composti dotati di singola azione antinfiammatoria o modulatrice di CFTR. Le fasi del progetto comprendono il disegno e la sintesi di nuovi analoghi della TMA, l’analisi della relativa fotoreattività, l’analisi degli effetti biologici e l’individuazione dei determinanti strutturali capaci di singola azione antiinfiammatoria e modulatrice di CFTR. Ci si attende l’identificazione di nuove molecole candidate più efficaci di TMA nella cura della patologia polmonare cronica FC, dotate di effetti più selettivi.
The major objective of the project is to test TMA analogs with the aim offinding new antinflammatory agents and/or CFTR function modulators with equal or higher activity in respect to the parent TMA, and with absent DNA photobinding properties. In addition, the newly synthesized compounds will allow to derive structure-activity relationships on both the biological activities on inflammation and CFTR modulation. The goals of the project can be outlined in 5 sections: 1) design and synthesis of new TMA analogs; 2) test of photoreactivity; 3) test of the anti-inflammatory activity, based on inhibition of NFkB/ DNA interaction and expression of pro-inflammatory genes in CF bronchial cell lines and 4) test of the effects as CFTR function modulation; 5) derivation of structure-activity relationships aimed at rationalizing the structural determinants required to obtain selective anti-inflammatory properties, selective CFTR modulatory properties and dual antiinflammatory/ CFTR modulatory activity.
