Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus sono i due batteri multiresistenti agli antibiotici più diffusi nelle persone con fibrosi cistica (FC). Nonostante lo sviluppo di strategie per prevenire l’infezione e di terapie di eradicazione precoce, questi batteri continuano a causare infezioni croniche negli adulti e nei bambini con FC, compromettendo la loro qualità di vita.
Il progetto si propone di applicare un approccio innovativo, rapido ed economico, chiamato Virtual Screening (VS o screening virtuale), che permette di identificare molecole di interesse, usando una raccolta di milioni di composti chimici e valutandoli automaticamente al computer in base a caratteristiche (o filtri) predefinite. Tanto più accurati sono i filtri, tanto più alto è il tasso di successo del VS. All’interno del progetto, il VS verrà usato per selezionare molecole battericide con un meccanismo d’azione diverso da quello degli antibiotici in uso clinico, al fine di evitare la resistenza. L’interesse sarà rivolto a piccole molecole capaci di inibire le proteine coinvolte nella divisione cellulare dei batteri ed essenziali per la loro sopravvivenza. I composti individuati verranno valutati per l’attività inibitoria nei confronti dei batteri e la loro tossicità sulle cellule umane. Dopo ottimizzazione chimica, le molecole selezionate saranno testate in vivo su due diversi modelli sperimentali, la larva della cera Galleria mellonella e topi con infezione da P. aeruginosa e S. aureus. Contemporaneamente, verrà ottimizzato e testato in vivo un composto già identificato tramite VS dal gruppo di ricerca ed efficace contro S. aureus.
L’obiettivo finale del progetto è identificare soluzioni terapeutiche contro i due patogeni multiresistenti che colpiscono maggiormente le persone con FC che agiscano con un meccanismo diverso rispetto ai farmaci attualmente usati.
In futuro lo stesso approccio potrebbe essere applicato ad altre proteine e batteri per trovare nuove soluzioni terapeutiche per i patogeni delle vie aeree, promuovendo così l’introduzione di trattamenti innovativi per le persone con FC.
New drugs are needed to treat the two most prevalent Multidrug resistant (MDR) pathogens in people with cystic fibrosis (PwCF): Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. This is particularly important since these bacteria are able to cause chronic infections in adults and children despite the development of implemented strategies to prevent their acquisition and of early eradication therapies, thus impairing the life quality of PwCF. Within this project, we propose to apply an innovative approach, the Virtual Screening (VS), to identify bactericidal molecules with a mechanism of action different from the one of antibiotics in clinical use in order to avoid resistance. We will focus our attention on proteins involved in cell division which are essential for bacterial survival. VS is a fast and cheap method to select small molecules effective in the inhibition of the target proteins. During the VS, millions of compounds are automatically evaluated by filter rules. As much accurate are the filter rules as much higher is the successful rate of the VS.
After selecting a small number of molecules, a biological evaluation will be performed, saving time and costs to research. In particular, we will evaluate the activity of the identified compounds on the target proteins, their efficacy in inhibiting bacterial growth, and the toxicity on human cells. After obtaining these data, the compounds could be optimized from the chemical point of view to improve their activity and/or their safety profile. The compound showing the best properties will be tested in vivo, first in the wax moth Galleria mellonella, and finally in a mouse model of P. aeruginosa and S. aureus infection. The complete experimental plan will be pursued to identify new compounds effective against P. aeruginosa. At the same time, a compound already identified by our research group by VS and effective against S. aureus will be optimized and tested in vivo. Our final goal is to identify new therapeutic solutions against the two MDR pathogens that mostly affect people with CF, with a new mechanism of action with respect to currently used drugs. This will allow PwCF to improve their lifetime and the quality of life. In the future the same approach could be applied to other proteins and bacteria to find new therapeutic solutions for airway pathogens, thus promoting the introduction of innovative treatments for PwCF.
