Ad oggi, la ricerca di nuovi farmaci per correggere la proteina CFTR-DF508 mutata si basa sullo screening di composti su modelli studiati staticamente in vitro. Tali approcci hanno alcuni limiti poiché in vivo CFTR subisce complesse e dinamiche modificazioni conformazionali responsabili dell’apertura del canale del cloro. Questo progetto riunisce tre gruppi che dispongono di tecnologie innovative capaci di superare questo problema. Saranno utilizzati vasti archivi di piccole molecole chimiche, per lo studio in tempo reale della loro interazione dinamica con la proteina CFTR-DF508 mutata, attraverso tecniche di Targeted Molecular Dynamics e GPU-Accelerated Molecular Dynamicse SPR (Risonanza Plasmonica di Superficie). L’insieme delle molecole da indagare sarà raccolto a partire dalla Banca Dati online Zinc (http://zinc.docking.org/) contenente più di 21 milioni di composti. I lead compounds (composti guida) selezionati saranno quindi validati in saggi biologici cellulari.In conclusione, questo progetto di ricerca prevede l’ottimizzazione di un nuovo approccio multidisciplinare per il drug discovery del campo della FC. I nuovi modelli sperimentali e bioinformatici ottimizzati verranno resi disponibili per integrare/supportare altri progetti nell’ambito della Fondazione.
To date, the development of new compounds able to correct D508-CFTR protein is based on structural studies and virtual screening of static molecular models despite, in vivo, CFTR is subject to complex conformational transitions leading to the opening of the chloride channel. Our proposal is to develop and validate 3D dynamic conformational models flanked to SPR analysis for the identification and design of new DF508 correctors. A massive library of small chemical compounds (ligands, prodrugs) will be built from the Zinc online database (http://zinc.docking.org) containing up to 21 million commercial compounds. New techniques will be applied to screen and identify lead compounds (Targeted Molecular Dynamics and GPU Accelerated Molecular Dynamics, Real time molecular interaction analysis by Surface Plasmon Resonance, SPR). The technologies optimized by our consortium will be made available for collaboration among the other research groups belonging to the Foundation.
