Anche questo progetto si inserisce nel programma attivato da FFC e rivolto a identificare farmaci che contribuiscano a sviluppare più efficaci terapie del difetto di base FC. Ci sono evidenze che il trattamento con un singolo correttore non sia sufficiente a ottenere un recupero del difetto F508del clinicamente rilevante. Una combinazione di correttori con meccanismi complementari è invece auspicabile per massimizzare il recupero della proteina mutata. A questo scopo intende cimentarsi questo progetto, che parte dallo studio di 200 composti precedentemente sintetizzati, da cui è emerso un composto lead (capostipite), successivamente migliorato, con la conferma del suo meccanismo d’azione e del recupero funzionale della proteina CFTR-F508del. Il progetto si propone di sintetizzare nuovi derivati che siano dotati di massima efficacia e affinità per la proteina CFTR mutata. Sono in causa nuove classi di composti triciclici, che saranno testati su linee cellulari FC e cellule epiteliali FC primarie (bronchiali e/o nasali) per verificarne l’attività. Sono previsti anche saggi biochimici e di microscopia al fine di valutare l’effetto sulla maturazione e trasporto della proteina CFTR-F508del. Si prevede di generare una nuova classe di piccole molecole per la correzione del difetto di base FC, con particolare capacità di svolgere azione sinergica con i correttori di prima generazione già noti.
This project is also part of the FFC-enabled program aimed at identifying drugs that help develop more effective FC deficiency therapies. There is a belief that treatment with a single corrector is not sufficient to achieve recovery of the clinically relevant F508del defect. A combination of correctors with complementary mechanisms is instead desirable to maximize the recovery of the mutated protein. To this end, the project intends to try its hand, starting from the study of 200 compounds previously synthesized, from which emerged a lead compound, subsequently improved, with the confirmation of its mechanism of action and functional recovery of the F508del-CFTR protein. The project aims to synthesize new derivatives that are endowed with maximum efficacy and affinity for the mutated CFTR protein. New classes of tricyclic compounds are involved, which will be tested on CF cell lines and primary CF epithelial cells (bronchial and/or nasal) to verify their activity. Biochemical and microscopy assays are also planned to evaluate the effect on maturation and transport of the F508del-CFTR protein. It is planned to generate a new class of small molecules for the correction of the CF basic defect, with particular ability to perform a synergistic action with the first-generation correctors already known.
