Questo progetto si basa sull’ipotesi che i meccanismi patologici della cellula epiteliale con CFTR-DF508 non siano dovuti solo al difetto di maturazione e di assenza di proteina funzionante sulla membrana della cellula, ma anche ad altre anormalità riguardanti la stabilità e la struttura della proteina, presenti anche quando si è collocata sulla membrana cellulare. Queste anormalità riguardano soprattutto l’interazione fra due componenti fondamentali per la trasmissione di segnali all’interno della cellula: cAMP e PKA. Lo scopo della ricerca è quindi quello di chiarire se effettivamente queste anomalie vengono risolte una volta che CFTR-DF508 è stata recuperata sulla membrana; o se invece debba essere messa a punto una strategia terapeutica mirata ad aumentare l’efficienza del processo di inserzione e mantenimento di CFTR-DF508 sulla membrana cellulare. La comprensione di questi meccanismi può aprire la strada per l’individuazione di nuovi farmaci efficaci nei confronti di CFTR-DF508 recuperata alla membrana apicale della cellula.
Our proposed study is focused on the analysis of mechanisms regulating cAMP compartmentalization in both normal and F508del cells. The main objectives of this project are: to investigate how the cAMP/PKA signaling pathway is organized and regulated within normal and CF epithelial airway cells by monitoring both the role of the cytoskeleton organization using depolymerizing agents and the implication of phosphodiesterases (PDEs) in shaping intracellular cAMP gradients using selective and non-selective inhibitors, in secondary and primary airway cells.
