Progetto di continuazione
DF508 è la più comune delle mutazioni del gene CFTR. Essa dà origine ad una proteina CFTR instabile, che è velocemente riconosciuta dai sistemi di controllo di qualità della cellula e trattenuta in un apparato della cellula stessa chiamato reticolo endoplasmatico. Qui viene distrutta, cosicchè non può raggiungere la sua posizione definitiva e funzionale sulla membrana cellulare. Si è preliminarmente trovato che la manipolazione di alcune proteine di un altro macchinario della cellula, chiamato COPII, è in grado di favorire l’uscita di CFTR-DF508 mutata dal reticolo endoplasmatico salvandola dalla distruzione. Pertanto si propone d’investigare se ci sia una relazione funzionale fra il meccanismo COPII e quelli che controllano la qualità della proteina. Inoltre, si cercherà di identificare nuove proteine (chiamate “interattori”) che possano spiegare l’interdipendenza funzionale dei due meccanismi. Lo studio verrà condotto su diversi tipi di cellule, principalmente linee cellulari bronchiali derivate da pazienti con fibrosi cistica. E’ di fondamentale importanza identificare farmaci che favoriscano la nomale maturazione e migrazione (“traffico”) intracellulare della proteina CFTR-DF508 sulla membrana cellulare: in questa sede la CFTR conserva una residua attività, che potrebbe essere stimolata e potenziata da farmaci “potenziatori”, alcuni dei quali già in fase avanzata di sperimentazione clinica.
To further characterise these COPII molecular manipulations to understand the involvement of COPII in ERQC/ERAD of DF508-CFTR. This will provide new targets for therapeutic intervention for patients with CF.
