Progetto di continuazione
Un enzima fondamentale presente in tutte le cellule, denominato “protein chinasi CK2”, potrebbe influenzare il destino di CFTR mutata. La proteina mutata, mediante i frammenti che si generano dalla sua intempestiva degradazione, può alterare profondamente l’attività della chinasi CK2 e quindi perturbare un gran numero di segnali e di stimoli che da questo enzima irradiano nella cellula. Questo potrebbe spiegare alcuni aspetti della FC che non dipendono dal mancato funzionamento di CFTR come canale ionico.
Ci proponiamo ora di: 1) capire con quale meccanismo alcuni “peptidi” (frammenti proteici) generati dalla sola CFTR mutata (e non da quella normale) sono in grado di alterare l’attività e le proprietà di CK2 e forse anche di altri analoghi enzimi regolatori della cellula; 2) identificare quali vie di trasduzione del segnale sono perturbate in seguito all’interazione di questi peptidi con la/le chinasi; 3) individuare collegamenti tra l’alterata funzionalità degli enzimi esaminati ed alcune manifestazioni della FC (per es. l’infiammazione) difficilmente spiegabili con la semplice mancanza di CFTR funzionante. Il chiarimento di questi aspetti consentirà di scoprire nuovi bersagli utili per un intervento farmacologico e di escogitare nuove modalità di trattamento della malattia.
In the course of a study aimed at disclosing the mechanism by which a fundamental enzyme, present in every kind of cells, termed “protein kinase CK2”, might affect the fate of the mutated CFTR, we came across the unanticipated observation that, the other way around, mutated CFTR, by means of its fragments generated due to its premature degradation, can deeply alter the properties and activity of CK2, thereby perturbing many signals and stimuli that are normally generated from this “master” enzyme. This could account for some aspects of CF not depending on the lack of function of this channel protein.
Our present aims are the following: i) to unravel the mechanism by which some “peptides” (protein fragments) produced only by the mutated CFTR (and not by the normal protein) are able to alter the properties of CK2 and possibly of other similar enzymes committed to cell regulation; ii) To dissect signal transduction pathways which are perturbed owing to the interaction of these peptides with a special class of signalling proteins (“kinases”); iii) To disclose links between the perturbed pathways and some CF symptoms (e.g. inflammation) hardly explainable just by lack of functional CFTR. Shedding light on these issues will consent to detect new druggable targets and to design novel therapeutic strategies.
