Kaftrio è una combinazione di tre molecole, due correttori (VX-445/VX-661 o elexacaftor/tezacaftor) e un potenziatore (VX-770 o ivacaftor), che hanno rivoluzionato il trattamento delle persone con fibrosi cistica (FC) con la mutazione F508del. La possibilità di estenderne l’uso ad altre mutazioni è ancora in fase di studio, ma il miglioramento della terapia con Kaftrio è in ogni caso necessario e realizzabile.
L’obiettivo di questo progetto è indagare il ruolo di particolari proteine chiamate chaperone nel recupero funzionale di F508del-CFTR indotto dai correttori. L’ipotesi dei ricercatori è che l’attivazione delle chaperone possa facilitare l’azione dei correttori. Le chaperone sono proteine che guidano il corretto ripiegamento tridimensionale di CFTR (e altre proteine) e dirigono le molecole mal ripiegate a causa della presenza di mutazioni verso la degradazione. In particolare, sarà investigata una specifica categoria di chaperone, le Heat Shock Protein (HSP), il cui ruolo nella funzione e produzione di CFTR rimane controverso.
I risultati preliminari indicano che l’attivazione delle chaperone da parte di quattro piccole molecole, testate dai proponenti, migliora il recupero funzionale di F508del-CFTR espresso nelle cellule bronchiali umane FC (CFBE) indotto dalla combinazione dei correttori elexacaftor e tezacaftor. Verranno perciò analizzati attivatori di HSP, in presenza o assenza di elexacaftor/tezacaftor, e valutato il recupero di F508del-CFTR in cellule bronchiali. Le analisi su cellule derivate da pazienti verranno condotte in collaborazione con il Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca.
Il progetto permetterà di caratterizzare il meccanismo molecolare con cui le HSP esercitano il recupero funzionale di F508del-CFTR, identificando potenziali azioni sinergiche o additive con i correttori.