La somministrazione per inalazione di corti frammenti di RNA chiamati siRNA (short interfering RNA), in grado di inibire selettivamente l’espressione di singoli geni coinvolti nella patogenesi della malattia, rappresenta un nuovo approccio nel trattamento della malattia polmonare FC. Per favorire il trasporto e l’assorbimento dei siRNA nel polmone sono necessari vettori efficaci e sicuri: i ricercatori di questo progetto intendono mettere a punto un sistema basato su nanoparticelle ibride (una combinazione di polimeri biodegradabili e fosfolipidi endogeni); esse rilasceranno un siRNA in grado di inibire il fattore nucleare-kB (NFkB), fondamentale segnale molecolare di avvio dell’infiammazione polmonare. La tossicità ed efficacia delle nanoparticelle veicolanti siRNA contro NFkB sarà studiata in vitro su modelli cellulari; il loro effetto sul fattore NFkB sarà verificato in vivo su modello animale. Il risultato atteso è quello di ottenere una formulazione inalabile con effetto antinfiammatorio da sperimentare in studi preclinici e, più in generale, l’ampliamento delle conoscenze per lo sviluppo di nanoparticelle per inalazione di siRNA in FC.
RNA interference is a specific post-transcriptional gene silencing approach, which is at limelight for the treatment of severe diseases, as cystic fibrosis (CF). But up today siRNA delivery systems rely upon viral vectors and a more effective and safe tool would be advisable. The general aim of this project is the development of a formulation strategy to enable lung delivery of siRNA in CF. This objective will be pursued through the design, development and in vitro/in vivo evaluation of inhalable hybrid (made up of a combination of endogenous phospholipids and biodegradable polymers) nanoparticles (hNPs). These hNPS will deliver a siRNA against one of the most critical CF inflammatory signal, that is nuclear factor-kB (NFkB). Toxicity and efficacy of siRNA-loaded hNPs will be evaluated in different human airway cell culture models; biodistribution and biocompatibility in healthy mice; and finally the efficacy against NF-kB in an animal model of lung inflammation. One or two optimized inhalable formulations are expected to progress into pre-clinical studies.
