Una causa importante della progressiva malattia polmonare FC è l’eccessiva reazione infiammatoria che coinvolge i leucociti neutrofili come attori principali del processo. Inoltre, si sa che è in gioco probabilmente anche una difettosa risposta di questi leucociti, dovuta sia a difetti intrinseci legati al malfunzionamento di CFTR in queste cellule, sia al contesto micro-ambientale delle vie respiratorie, in cui la presenza di un muco alterato impedisce una risposta antibatterica efficiente. In questo contesto, l’eccessivo richiamo di leucociti neutrofili determina, paradossalmente (perché la funzione dei leucociti sarebbe primariamente quella di distruggere i batteri), un cronico danneggiamento delle vie respiratorie e del tessuto polmonare. L’ipotesi alla base di questo progetto è che il difetto genico della FC comprometta la capacità delle cellule del sangue di rispondere adeguatamente alle infezioni e le porti invece a produrre molecole che alimentano l’infiammazione e il danno dei tessuti. In particolare, gli Autori del progetto ritengono che nella FC si possano verificare interazioni aberranti tra piastrine e leucociti, che contribuiscono al persistente reclutamento dei neutrofili nel tessuto polmonare. Una grossa mole di ricerche dei laboratori coinvolti nel progetto hanno portato alla identificazione dei meccanismi molecolari che sono necessari per il reclutamento dei neutrofili e per la loro interazione con le piastrine. Questi meccanismi molecolari possono essere regolati da una classe di farmaci, gli inibitori delle fosfodiesterasi di tipo-4, di cui alcuni sono in fase avanzata di sperimentazione clinica per il trattamento della broncopatia cronica ostruttiva (frequente malattia polmonare nell’adulto non FC). Gli Autori del progetto intendono quindi studiare gli effetti di questi inibitori, con azione finale antinfiammatoria, in modelli sperimentali cellulari rilevanti per la FC in vitro e di validarne l’efficacia e gli eventuali effetti avversi in modelli di FC nel topo. Una eventuale dimostrazione di efficacia di queste molecole in fase preclinica potrebbe portare ad una sufficientemente rapida sperimentazione clinica nella FC, stante che queste molecole sono già impiegate nell’uomo in altre patologie.
1) To define the impact of pharmacological PDE4 blockade on biochemical, adhesive and functional responses of either normal mouse neutrophils and in neutrophils isolated from from CFTR-null mice.
2) To validate the concept that PDE4 may be a potential target to reduce neutrophilic inflammation in vivo in CFTR-null mice.
