ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, o Kaftrio) è una combinazione di farmaci che ha notevolmente migliorato l’aspettativa e la qualità della vita di molte persone con fibrosi cistica (FC). Dopo studi sulla sicurezza del farmaco, la statunitense FDA ha recentemente approvato l’uso di Kaftrio nei bambini dai 2 ai 6 anni. Nonostante sia un farmaco generalmente ben tollerato, sono comunque stati segnalati alcuni effetti collaterali.
Inoltre, grazie al suo innegabile successo, sempre più donne con FC pianificano una gravidanza e il numero di bambini nati da madri sottoposte a ETI è in aumento. Tuttavia, i dati sulla sicurezza di ETI durante la gravidanza, sebbene generalmente rassicuranti, si riferiscono solo a pochi casi.
Da studi precedenti (FFC#1/2021 e FFC#1/2023) si è visto che ETI ha, come effetto indiretto, l’accumulo nelle cellule di specifici lipidi (molecole di grasso), chiamati diidroceramidi (dHCer). Sebbene un aumento dei dHCer può essere utile per l’efficace recupero della proteina CFTR, è importante monitorare che un eccessivo accumulo non si traduca in potenziali effetti negativi sulla salute dei giovani con FC. È noto, infatti, che un importante accumulo di dHCer ha un impatto su alcuni aspetti chiave dello sviluppo del sistema nervoso. Questo progetto è specificamente mirato a escludere questo potenziale problema di sicurezza: in particolare, conducendo studi in vivo su un modello animale, i ricercatori si propongono di comprendere se l’esposizione a Kaftrio durante la gravidanza, l’allattamento al seno e nel periodo dello sviluppo possa portare nel feto/neonato e nei giovani con FC a un accumulo di queste molecole di grasso nei tessuti.
Le informazioni raccolte, indipendentemente dal risultato (se ETI provoca o meno l’accumulo di diidroceramidi e alterazioni nello sviluppo del sistema nervoso), saranno utili per migliorare le opzioni terapeutiche per le madri e i giovani con FC. Infine, il piano sperimentale fornirà anche gli strumenti per monitorare, nel sangue, biomarcatori molecolari legati all’accumulo di dHCer che potrebbero essere usati come strumenti per mettere a punto e continuare il trattamento stesso.
ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) is a successful drug combination, which has improved the expectancy and quality of life of many people with CF (pwCF). After dedicated safety studies, FDA recently approved the use of Kaftrio in children from 2 to 6 years old. Despite being a generally well-tolerated drug, some side effects are reported. Furthermore, thanks to its undeniable success, women with CF are increasingly planning pregnancy and the number of babies born to mothers undergoing ETI is increasing. Data on ETI safety during pregnancy, while generally reassuring, only refer to a few ETI exposed pregnancies.
Thanks to previous projects (FFC#1/2021 e FFC#1/2023), researchers found that Trikafta/Kaftrio induce the accumulation of important fat molecules, known as dihydroceramides (dHCer). While increased dHCer might be beneficial for the effective CFTR rescue itself, it is important to ensure that excessive accumulation, if any, does not translate into negative health effects on young CF patients. Since the accumulation of these molecules has an impact on some key aspects of the development of the nervous system, the present study will be specifically aimed at ruling out this potential safety concern. By performing in vivo studies on an animal model, researchers aim at understanding if the exposure to Trikafta/Kaftrio during pregnancy (for fetuses) and/or during breastfeeding (for newborns and infants), as well as the treatment of young individuals is indeed associated with an accumulation of these fat molecules in the tissues.
Both possible outcomes (ETI causes dHCer accumulation and myelin impairment or not) are to be regarded with favor as they will improve the therapeutic options for CF mothers and young CF subjects.
Lastly, the experimental plan will also provide the technology to monitor, in blood, the molecular biomarkers of dHCer accumulation, that might be used as tools to tune and continue the treatment itself.
