La CFTR con mutazione F508del è una proteina che non matura, non è in grado di raggiungere la membrana plasmatica, presenta un difetto nel trasporto di cloruro ed è instabile in membrana. Per correggere questi difetti è quindi necessario l’uso combinato di molecole in grado di indurre la normale maturazione della proteina (correttori), attivarne la funzione (potenziatori) e stabilizzarla.
Questo progetto parte dall’ipotesi che le combinazioni di farmaci attualmente in uso per il recupero di CFTR-F508del hanno mediamente poca efficacia, perché non rispondono al bisogno di stabilità della proteina in membrana. Tale stabilità dipende molto dall’interazione che la proteina, una volta raggiunta la membrana, deve avere con importanti costituenti della membrana cellulare.
Il progetto intende indagare la possibilità che il ganglioside GM1, componente importante della membrana cellulare, probabilmente deficitario nelle cellule epiteliali bronchiali FC, possa aumentare l’efficienza di correttori e potenziatori nel recupero funzionale della CFTR con mutazione F508del. Il progetto parte da dati preliminari che mostrano come la combinazione di GM1 con Lumacaftor e Ivacaftor (Orkambi) sia in grado di aumentare la funzione di CFTR-F508del in cellule epiteliali bronchiali FC. Si intende anche studiare come il GM1 modifichi le interazioni tra CFTR e altre proteine di membrana, per favorirne la stabilità e quindi la durata di azione. Il GM1 avrebbe il vantaggio di essere già in uso per altre patologie (neurodegenerative in particolare).
CFTR with F508del mutation is a protein that does not mature, is unable to reach the plasma membrane, has a defect in the transport of chloride and is unstable in the membrane. To correct these defects it is therefore necessary the combined use of molecules able to induce the normal maturation of the protein (correctors), activate its function (potentiators) and stabilize it. This project starts from the hypothesis that the combinations of drugs currently used for the recovery of CFTR-F508del have on average little effectiveness because they do not respond to the need for stability of CFTR in the membrane. This stability depends very much on the interaction that the protein, once reached the membrane, must have with important constituents of the cell membrane. The project intends to investigate the possibility that the ganglioside GM1, an important component of the cell membrane, probably deficient in the CF bronchial epithelial cells, can increase the efficiency of correctors and potentiators in the functional recovery of CFTR with F508del mutation. The project starts from preliminary data showing that the combination of GM1 with Lumacaftor and Ivacaftor (Orkambi) is able to increase the function of F508del-CFTR in CF bronchial epithelial cells. It also intends to study how GM1 modifies the interactions between CFTR and other membrane proteins, to favor their stability and therefore its intensity and duration of the function. The GM1 would have the advantage of being already in use for other diseases (neurodegenerative in particular).
