La mutazione più frequente nei pazienti FC, la F508del, provoca una perdita di stabilità della proteina CFTR e la sua degradazione prima di raggiungere la membrana cellulare. Il difetto di stabilità può essere trattato con molecole chiamate correttori: quelli finora identificati hanno ridotta efficacia. Si sa che diverse proteine interagiscono con CFTR mutata impedendo o favorendo che arrivi a destinazione. I correttori agiscono su questo meccanismo in maniera non del tutto conosciuta. Questi ricercatori hanno scoperto mediante esperimenti, sia in vitro su cellule sia in vivo su un modello animale, che il blocco di una proteina chiamata RNF5 favorisce il recupero di CFTR mutata. Vogliono quindi effettuare lo screening di milioni di molecole chimiche per trovare quella più efficace contro RNF5 e di conseguenza in grado di salvare e portare in membrana la proteina mutata, esercitando un effetto correttore maggiore di quelli già noti.
The most frequent mutation in CF patients is the deletion of phenylalanine 508 (F508del), causing the mistrafficking of CFTR protein. The trafficking defect can be rescued by molecules called correctors. However, the efficacy of known compounds is rather weak. By studying proteins that interact with CFTR, the proponents of this study identified a protein named RNF5 whose inhibition can lead to mutant CFTR rescue, both in vitro and in vivo using animal models. The aims of the project are to discover small drug-like molecules able to inhibit RNF5 activity and to analyze the molecular mechanisms involved in CFTR rescue following RNF5 suppression. By means of a computational approach, a model of RNF5 protein will be generated and used to screen large libraries of compounds (>4M), to identify novel treatments with improved efficacy and selectivity, aimed to correct the basic defect associated to F508del- CFTR (45-50% of CF patients in Italy).
