Riteniamo che i modesti successi delle terapie antinfiammatorie comunemente impiegate dipenda anche dalla nostra incompleta conoscenza dei meccanismi della risposta infiammatoria nella FC. Evidenze scientifiche, anche del nostro laboratorio, suggeriscono che il difetto della FC colpisca non solo la funzione delle cellule respiratorie, ma anche quella di cellule, come piastrine e leucociti, che partecipano all’infiammazione. Con questo progetto (che continua il progetto FFC #22/2010) intendiamo studiare il ruolo delle cellule endoteliali vascolari nell’infiammazione della FC, in considerazione delle funzioni regolatorie da parte di queste cellule di meccanismi chiave della risposta infiammatoria. Le cellule dell’endotelio vascolare esprimono CFTR, il gene mutato nella FC, e sulla base di esperimenti preliminari, riteniamo che un cattivo funzionamento di CFTR possa portare le cellule endoteliali a rilasciare sostanze e microparticelle che possono contribuire a sostenere l’infiammazione, l’ipertensione polmonare e l’angiogenesi. Obiettivi principali del presente progetto sono: 1) chiarire la rilevanza della disfunzione di CFTR su attività delle cellule endoteliali in relazione a infiammazione, ipertensione polmonare e angiogenesi; 2) valutare il significato fisiopatologico delle microparticelle endoteliali (MPE) nella FC; 3) trovare dei correttori per la disfunzione endoteliale nella FC. A tal fine, condurremo esperimenti su cellule endoteliali isolate da vasi polmonari di organi espiantati a pazienti FC in sede di trapianto polmonare, oltre che a pazienti non-FC soggetti a parziale rimozione chirurgica del polmone. Questo progetto rappresenta un approccio del tutto nuovo per la comprensione dei meccanismi dell’infiammazione e potrebbe portare a importanti novità terapeutiche.
We believe that the modest efficacy of the current anti-inflammatory therapy should be also attributed to our still limited knowledge of the mechanisms underlying the inflammatory response in CF. Evidence, also from our laboratory, suggests that the molecular defect of CF affects, in addition to respiratory cells, cells such as platelets and leukocytes, which take active part in the inflammatory response. With this proposal, we intend to study the role of vascular endothelial cells in CF inflammation, in light of their regulatory functions of key mechanisms of the inflammatory response. Vascular endothelial cells express CFTR, the mutated gene in CF and we believe, on the basis of our preliminary data, that CFTR dysfunction may trigger endothelial release of mediators and microparticles that sustain inflammation, pulmonary hypertension and angiogenesis. Main aims of the present proposal are to: 1) Elucidate the significance of CFTR dysfunction in endothelial cells in relation to inflammation, pulmonary hypertension and angiogenesis. 2) Define the pathophysiological significance of endothelial microparticles (EMP) in CF. 3) Search for correctors of endothelial dysfunction in CF. To this end, we will carry experiments with endothelial cells isolated from pulmonary vessel of CF lungs, explanted during transplantation, as well as from non-CF patients undergoing partial lung resection. We plan to investigate on key early events of the inflammatory reaction, which appear to be affected by the molecular defect of CF. This is a novel approach, which is likely to provide the basis for novel therapeutic and diagnostic strategies.
