Un approccio alternativo allo sviluppo di nuovi antibiotici è identificare composti che impediscano la virulenza del batterio, piuttosto che la sua crescita o la sua distruzione: sono i farmaci antivirulenza, che diminuiscono l’adattamento del patogeno all’ambiente ospitante, rendendo più semplice risolvere l’infezione. I ricercatori coinvolti nel progetto, esaminando una vasta serie di composti già approvati da FDA (Food and Drug Administration) per altri scopi terapeutici, ne hanno selezionato quattro in grado di inibire la virulenza di Pseudomonas aeruginosa (P.a.). Tuttavia, ceppi di P.a. isolati da pazienti FC accumulano nel loro corredo genetico mutazioni che consentono loro di adattarsi e persistere nel polmone, nonostante le intense terapie antibiotiche. Questo implica che l’attività di un farmaco, attivo contro ceppi di P.a. coltivati in laboratorio, debba essere confermata contro una collezione di ceppi isolati direttamente dalle vie respiratorie di pazienti FC, prima di passare a studi clinici. Con questo progetto l’attività antivirulenza dei quattro farmaci sarà valutata in vitro in una collezione di 100 ceppi di P. aeruginosa isolati da pazienti FC, con infezione respiratoria intermittente o cronica. I due farmaci che risulteranno più promettenti saranno poi testati per la loro capacità di potenziare l’azione degli antibiotici correnti in FC, sia in vitro sia in modelli murini di infezione polmonare. L’obiettivo è identificare un farmaco antivirulenza che, essendo già in uso per altre patologie, sia più rapidamente trasferibile a studi clinici in fibrosi cistica.
An alternative approach to the development of new antimicrobials is the inhibition of bacterial virulence, rather than growth. Antivirulence drugs decrease pathogen adaptation to the host environment, hence facilitating the immune system and antibiotics in clearing the infection. The researchers involved in the project have discovered a new antivirulence activity in four “old” FDA-approved drugs, originally developed for the treatment of diseases different from P. aeruginosa infection. The possibility of repurposing these drugs for cystic fibrosis (CF) therapy will be studied in vitro and in animal models, also in combination with antibiotics. The antivirulence activity of the four drugs will be tested in vitro in a collection of 100 Pseudomonas. aeruginosa (Pa)strains isolated from CF patients with intermittent infection and chronic infection. The most promising drugs will be tested for their ability to potentiate antibiotics currently used in CF therapy. Finally, the two most promising drug(s) will be tested in acute and chronic murine models of respiratory Pa infection, also in combination with antibiotics. The assessment of their activity against CF patients strains and possible synergy with antibiotics routinely used in CF therapy will accelerate their delivery to clinical trials.
