Questo progetto è stato interrotto nel marzo 2015 a causa della chiusura del Consorzio Mario Negri Sud (Chieti). Viene riattivato nel 2016, con la durata di un anno (1 settembre 2016-31 agosto 2017), per un finanziamento di 55.000 euro.
L’infiammazione sostenuta dai globuli bianchi (neutrofili) rappresenta il principale meccanismo patogenetico del deterioramento della funzione polmonare nella fibrosi cistica (FC). Le attuali terapie per la FC mancano di approcci specifici per modulare i due processi fondamentali dell’infiammazione neutrofilica, cioè: a) il reclutamento esagerato di neutrofili; b) le alterazioni funzionali dei neutrofili migrati nel polmone. Il razionale di questo progetto si basa sui risultati, ottenuti nell’ambito del progetto FFC#21/2011, di cui la presente proposta rappresenta la diretta continuazione. Nel loro insieme questi dati dimostrano che il blocco di enzimi chiamati fosfodiesterasi tipo-4 (PDE4) e il supporto dato a questo blocco da recettori β2 adrenergici sono due tappe importanti per mettere a freno il meccanismo di risposta esagerata dei neutrofili. Obiettivi principali: 1) definire il profilo farmacologico di inibitori di PDE4, da soli e in combinazione con agonisti β2 adrenergici, in neutrofili isolati da pazienti FC; 2) definire l’efficacia e i potenziali effetti collaterali della terapia combinata in un modello di topo FC o topo con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa.
Lung disease is the most frequent cause of death in patients with cystic fibrosis (CF). The lung is damaged by the excessive neutrophil recruitment and functional derangement. However, current therapies for CF lack of specific approaches to tackle the two main steps of the neutrophilic inflammatory process, i.e., a) exaggerated recruitment and b) functional alterations of neutrophils migrated into the lungs. The rationale is based on a large body of recent studies (project FFC#21/2011), indicating that phosphodiesterases type-4 (PDE4) blockade, alone or in combination with β2-adrenergic agonist, significantly impact on adhesive, functional and biochemical responses of normal human neutrophils, relevant to the pathogenesis of pulmonary disease in CF. The first aim of this project is to define, in vitro, the effect of PDE4 inhibitors, alone or in combination with β2-adrenergic agonists, on neutrophils from CF patients. The second aim is to test the efficacy and potential side effects in mice subjected to Pseudomonas aeruginosa (PA) chronic infection.
