I processi che controllano il metabolismo del ferro e la comunicazione tra batteri (quorum sensing) sono necessari per l’instaurarsi dell’infezione da Pseudomonas aeruginosa, pertanto rappresentano dei promettenti bersagli per lo sviluppo di nuovi farmaci. In un precedente progetto, finanziato da FFC, sono stati caratterizzati alcuni dei più importanti sistemi di acquisizione del ferro da parte di P. aeruginosa ed è stato identificato un fattore, la proteina RsaL, in grado di ostacolare il quorum sensing ed il processo infettivo. Inoltre, studi recenti indicano che composti a base di gallio, un elemento chimico che interferisce con il metabolismo del ferro, e composti che inibiscono la secrezione delle molecole del quorum sensing (chiamati efflux pumps inhibitors, EPI), potrebbero inibire il processo infettivo di P. aeruginosa. Alcuni farmaci a base di gallio sono già stati approvati per la cura di malattie umane. Inoltre, alcuni EPI si trovano in fase clinica di studio per valutarne il possibile impiego nella cura delle infezioni croniche come adiuvanti della terapia antibiotica. In questo progetto si intende studiare il ruolo specifico svolto dai processi di trasporto del ferro e delle molecole del quorum sensing nell’infezione polmonare cronica, anche usando modelli animali di virulenza (topi con infezione polmonare da Pseudomonas). Inoltre, verrà valutata la capacità di alcuni composti a base di gallio, della proteina soppressore RsaL e di alcuni EPI di inibire il processo infettivo causato da P. aeruginosa e quindi rappresentare potenziali nuovi farmaci.
Taking into account the specific context of chronically infected CF lung, two main objectives will be pursued: 1) Characterization of key factors of P. aeruginosa involved in iron homeostasis and QS and their evaluation as possible drug targets; 2) Characterization of the activity of known inhibitors of iron metabolism and QS, like gallium and efflux pump inhibitors (EPI), respectively, against chronic P. aeruginosa infection.
