Nonostante i benefici clinici dei modulatori della proteina CFTR, esiste una marcata variabilità nelle risposte a questi farmaci e negli effetti sull’infiammazione e sulle infezioni delle vie aeree, indicando che le nostre conoscenze su come i modulatori CFTR agiscono sono incomplete.
L’obiettivo di questo progetto è studiare gli effetti, i meccanismi e le interazioni di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftror (Kaftrio, per brevità ETI) sulla risoluzione dell’infiammazione e delle infezioni nella fibrosi cistica (FC).
Si è visto che difetti di base a carico di CFTR possono portare a un’infiammazione polmonare aberrante e mal indirizzata, che può essere amplificata dall’incapacità dell’organismo di produrre molecole che frenano l’infiammazione, chiamate mediatori pro-risolutivi o SPM (specialized pro-resolving mediator).
L’ipotesi di partenza è che i modulatori di CFTR aumentino i livelli endogeni di SPM, i quali a loro volta riducono e “rieducano” l’infiammazione rendendola non più deleteria ma protettiva (per esempio contro i batteri) per le persone con FC.
Per testare questa ipotesi, saranno analizzati i cambiamenti di cellule, proteine e SPM presenti in campioni di vie aeree di persone con FC in terapia con ETI. I dati raccolti saranno associati alla misurazione delle concentrazioni di ETI effettivamente presenti nelle secrezioni nasali dei partecipanti allo studio.
I risultati permetteranno di capire quali sono gli effetti di ETI sulle cellule coinvolte nella risposta infiammatoria e nella sua risoluzione; se questi sono dovuti ad un aumento della produzione di SPM; e se sono correlati alle effettive concentrazioni di ETI presenti nelle vie aeree.
I risultati di questo progetto aiuteranno i medici a comprendere meglio le mutevoli esigenze mediche delle persone con FC e li aiuteranno a fornire strategie di trattamento migliori.
Despite the clinical benefits of CFTR modulators , a marked variability in the responses to these drugs and their effects on airway inflammation and infections exists, indicating that our knowledge on how CFTR modulators change airway inflammation and what are the effects is incomplete.
The aim of this project is to understand what are the effects, mechanisms, and interactions of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI) on resolution of inflammation and infections in CF.
The premises are that aberrant and misdirected lung inflammation can arise from basic CFTR defects and can be amplified by the inability to produce molecules that curb inflammation, called SPM.
The hypothesis here is that CFTR modulators augment endogenous levels of SPM that in turn reduce and “re-educate” inflammation to make it be protective (for instance against bacteria) for people with CF.
To test this hypothesis and reach this important goal, researchers will analyze cells, proteins, and SPM in airway samples from people with CF under therapy with ETI; they will also measure concentrations of ETI in airway fluids to assess whether the effects are related to concentrations reached in the airways and are dependent on CFTR improvement.
Results from this project will help clinicians to understand better the changing medical needs of people with CF and help them to give better treatment strategies.
