Marco Rusnati
Per identificare nuove molecole ad azione correttiva su CFTR-F508del e caratterizzarne il meccanismo d’azione, i ricercatori hanno dimostrato in un precedente progetto pilota (FFC#11/2018) la validità di un duplice approccio, composto da studi bioinformatici e tecnica sperimentale chiamata Risonanza Plasmonica di Superficie (SPR, analisi delle interazioni fra molecole in tempo reale). Con questo progetto prenderanno in esame composti già approvati da AIFA o da FDA per l’uso in altre patologie e ne sperimenteranno l’efficacia in FC (processo detto riposizionamento). Inoltre, studieranno composti di origine naturale. Una volta selezionati, con appropriate analisi biochimiche (saggio di termostabilità) e modelli di colture cellulari (incluse culture primarie di cellule epiteliali umane bronchiali derivate da pazienti FC), si valuterà la capacità dei composti di recuperare la funzionalità di CFTR-F508del. La prospettiva è l’identificazione di nuovi composti per il trattamento di CFTR-F508del.
Recently, an in-tandem approach made up of computational studies and surface plasmon resonance (SPR) turned out to be useful for the identification of new putative CF drugs and for the comprehension of their mechanism of action. Here researchers propose to: 1) exploit drug repositioning for the identification of novel drugs endowed with F508del CFTR-rescuing capacity; 2) characterize the molecular interactions and mechanisms of action of the repurposed drugs by means of a multidisciplinary approach including computational analysis and SPR, with the aim to finely characterize their binding modes and mechanism of action on F508del-CFTR; 3) validate the therapeutic potential of the repositioned drugs by means of appropriate cell-based assays for CF. New structural models of the intact human F508del-CFTR embedded in a lipid environment will be used in a drug repositioning framework to select from AIFA, FDA and natural compounds databases a set of repositioned drugs able to bind to F508del-CFTR. Repositioned drugs will be evaluated for their capacity to effectively rescue F508del-CFTR in appropriate biochemical analysis (thermostability assay) and cell-based models (including primary cultures of human bronchial epithelial cells derived from CF patients).
