La transglutaminasi 2 (TG2) è una proteina che si ritiene svolga un ruolo cruciale nella patogenesi della fibrosi cistica (FC). È un enzima multifunzionale coinvolto in una varietà di processi cellulari, tra cui la regolazione della proteostasi, il processo che assicura giusto equilibrio e stabilità delle proteine all’interno delle cellule (biogenesi, maturazione, traffico e degradazione). TG2 è attivata in modo disregolato nelle vie aeree dei pazienti FC ed è causa di infiammazione cronica, costituendo quindi un fattore dannoso invece che benefico nella patogenesi della malattia. Diversi inibitori di TG2 possono migliorare il quadro della malattia: tra questi la cisteamina, una molecola con capacità di controllare l’iperattivazione di TG2 anche migliorando la funzione di CFTR mutata. La cisteamina potrebbe migliorare la rimozione di Pseudomonas aeruginosa e di micobatteri patogeni. Lo scopo di questo progetto è quello di chiarire i meccanismi molecolari con cui cisteamina modula la suscettibilità alle infezioni delle vie aeree in FC. Verrà valutata l’attività di cisteamina contro l’infezione batterica in topi infettati con M. abscessus e P. aeruginosa e su cellule ematiche di pazienti FC. I risultati del progetto definiranno la base molecolare che può supportare l’uso di cisteamina non solo come possibile correttore di CFTR ma anche come terapia contro le infezioni batteriche in FC.
Transglutaminase 2 (TG2) is a protein believed to play a crucial role in pathogenesis of cystic fibrosis (FC). It is a multifunctional enzyme involved in a variety of cellular processes, including the regulation of proteostasis, the process that ensures the correct balance and stability of proteins inside cells (biogenesis, maturation, trafficking and degradation). TG2 is activated in a dysregulated manner in the airways of CF patients and causes chronic inflammation, thus constituting a detrimental factor rather than beneficial in the pathogenesis of the disease. Several TG2 inhibitors can improve the picture of the disease like cysteamine, a molecule with the ability to control the hyperactivation of TG2 also improving the function of mutated CFTR. Cysteamine can improve the removal of Pseudomonas aeruginosa and pathogenic mycobacteria. The aim of this project is to clarify the molecular mechanisms with which cysteamine modulates susceptibility to infections in the airways in CF. Cysteamine activity against bacterial infection in mice infected with M. abscessus and P. aeruginosa and on CF patients blood cells will be evaluated. The results of the project will define the molecular basis that could support the use of cysteamine not only as a possible CFTR corrector but also as a therapy against bacterial infections in CF.
