Molte mutazioni a carico della proteina CFTR non rispondono alle terapie attualmente disponibili: ciò rende urgente lo sviluppo di nuovi farmaci per le persone con fibrosi cistica (FC) e mutazioni (ultra)rare. Aumentare il numero di farmaci attivi su diverse mutazioni di CFTR può porre le basi per una terapia personalizzata in grado di recuperare specifiche mutazioni presenti nel singolo paziente. Comprendere a livello molecolare come funziona il meccanismo di correzione e potenziamento di CFTR potrà inoltre accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci.
Grazie a precedenti studi (FFC#3/2021), i ricercatori hanno individuato un possibile potenziatore di CFTR. In questo progetto, verranno sintetizzati nuovi composti, derivanti da questo potenziatore ma con caratteristiche migliori, che verranno testati su cellule derivate da pazienti. Le molecole più promettenti verranno successivamente testate in modelli animali (in collaborazione con il Servizio CFaCore di FFC Ricerca), per valutare se possono essere somministrate per via orale. Il progetto prevede sia studi strutturali, per descrivere l’effetto di tali farmaci su CFTR, sia studi computazionali, per visualizzare e predire il comportamento di CFTR a seguito dell’interazione con i composti. §
Lo scopo finale della ricerca è mettere a disposizione nuovi farmaci per la fibrosi cistica, che potranno in futuro essere testati anche su persone con FC con mutazioni (ultra)rare in combinazione con farmaci noti per valutarne il potenziale clinico. I composti che si riveleranno attivi su specifiche mutazioni saranno ulteriormente sviluppati in modo da ampliare il gruppo di farmaci disponibili.
Many CFTR mutants do not fully respond to the already available therapies and there is an urgent need for new drugs able to restore the CFTR functionality in those people with cystic fibrosis (CF) carrying (ultra)rare mutations.
Increasing the number of available drugs active on different CFTR mutations can lay the basis for personalized medicine. Understanding the mechanism of correction/potentiation of CFTR can boost the development of new drugs.
Thanks to previous studies (FFC#3/2021), the researchers identified a novel potentiator of CFTR. In this project, researchers will synthesize and test a series of compounds derived from the previous one. Compounds will be tested on cells derived from patients, then the most promising ones will be also tested on mice (in collaboration with FFC Ricerca CFaCore) to evaluate if the compounds can be effectively administered as oral drugs and may exert the desired effect. The project will include structural studies to describe the effect of the drugs on the protein physiology and computational studies to visualize and predict the protein behavior upon interacting with the compounds.
The final aim of the research is to furnish novel drug candidates that will be in future tested in patients with different (ultra)rare mutations in combination with known drugs to evaluate their clinical potential. Compounds active on a specific mutation will be further developed to increase the arsenal of drugs.
