Da studi precedenti (FFC#1/2021) si è visto che il trattamento con le molecole che compongono il farmaco modulatore Kaftrio (elexacaftori/tezacaftor/ivacaftor, ETI) modifica il contenuto dei grassi naturali (o lipidi) delle cellule, in particolare di una famiglia di molecole chiamate sfingolipidi. Nello specifico, è emerso che nelle cellule dell’epitelio bronchiale umano trattate in vitro con il farmaco si ha un aumento della quantità di una classe di sfingolipidi chiamati diidroceramidi. Si tratta di molecole simili alle ceramidi, il cui ruolo nella fibrosi cistica è già stato studiato in passato, ma con proprietà significativamente diverse. Questo effetto secondario di ETI non è mai stato descritto prima e, all’interno di questo progetto, i ricercatori si propongono di investigare il suo significato biologico. Attraverso tecniche biochimiche, verrà indagato se e come ETI influisce sugli enzimi che controllano la sintesi degli sfingolipidi, in particolar modo da parte del fegato.
Gli obiettivi finali sono:
1) valutare la rilevanza clinica di un potenziale accumulo di diidroceramidi
2) aprire la strada alla progettazione di nuovi farmaci, che sfruttano la modulazione della sintesi di ceramidi per potenziare gli effetti benefici sul recupero della proteina CFTR.
I dati raccolti, inoltre, potrebbero aiutare i medici a delineare un modo ancora più sicuro per somministrare il Kaftrio e anticipare eventuali problemi di salute.
In the previous project FFC#1/2021, the researchers have collected data suggesting that the three molecules of Kaftrio (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, ETI) might have an additional effect, never reported before, besides (and not related to) its ability to rescue CFTR. The hypothesis is that the drug might modulate the metabolism of an important class of natural fats (or lipids), named sphingolipids. Human bronchial epithelial cells treated with ETI exhibited an increase in the amount of specific molecules called dihydroceramides. These are similar to ceramides (whose role in CF disease was already investigated in the past), but with significantly different properties. Since this secondary effect of ETI has never been described before, the researchers propose to extend their studies to confirm and address its biological significance, if any. By using well-established biochemical techniques, they will first investigate if and how ETI impacts on the enzymes that control the synthesis of sphingolipids, with a particular focus on liver function.
By refining the understanding of the sphingolipid modulation by ETI, the project aims to:
1) assess and evaluate the clinical relevance of a potential accumulation of dihydroceramides
2) pave the way to the design of new drugs that will exploit ceramide modulation to enhance the beneficial effects of the rescue of CFTR.
The data collected will help the clinicians in outlining an even safer way to administer the drug to the patients and anticipating any potential future health issues.
