La più frequente mutazione della proteina CFTR, F508del, dà luogo a una proteina che non raggiunge la membrana apicale delle cellule, impedendo così il trasporto di cloro e di altri anioni organici. Tra questi vi è il glutatione ridotto (GSH), carente nelle vie respiratorie FC, che normalmente svolge molteplici funzioni, in particolare favorisce l’equilibrio dei processi energetici della cellula, che si svolgono soprattutto all’interno di organuli chiamati mitocondri, contribuendo alle difese contro gli effetti delle infezioni. Il progetto si propone di chiarire la relazione esistente tra i mitocondri e la disfunzione di F508del-CFTR, in modo da capire se il malfunzionamento mitocondriale, di cui si hanno prove sperimentali in FC, sia un difetto primario o secondario rispetto alla deplezione di GSH; inoltre mira ad identificare la proteina e/o il meccanismo molecolare responsabile del difetto di GSH e a indagare se i correttori, che ripristinano l’attività di F508del-CFTR, possano normalizzare l’attività mitocondriale e i livelli di GSH. L’obiettivo finale è scoprire bersagli utili per nuove strategie terapeutiche.
The project aims to elucidate the relationship between mitochondrial activity and F508del-CFTR dysfunction in CF. In particular, the principal aims will be i) determine if mitochondrial impairment is the primary defect or it is secondary to GSH depletion; ii) identify the proteins and/or molecular mechanisms responsible for the reduction in GSH levels and secretion and iii) provide further information on the relationship between CFTR and mitochondria by treating FC cells with the correctors, that restore the activity of F508del-CFTR on the cell surface. Many experiments will be performed in primary CF cells, a model closer to the functional specificity of human airway cells. Understanding the molecular mechanisms responsible for the reciprocal relation between F508del-CFTR and mitochondrial bioenergetics, with respect to GSH-dependent redox imbalance, should reveal potential targets and then suggest new therapeutic strategies with the ultimate goal of a better management of the disease and relieve inflammation.
