DF508, la più frequente delle mutazioni del gene CFTR, causa un difetto nel processo di maturazione della proteina CFTR, che è incapace di raggiungere la membrana cellulare e viene rapidamente degradata. E’ di fondamentale importanza trovare molecole capaci di recuperare anche piccole quantità di proteina in grado di arrivare sulla membrana cellulare, perchè questo può ridurre la gravità dei sintomi della malattia. Il primo obiettivo di questo progetto è dimostrare che la trimetilangelicina (TMA), un composto identificato attraverso progetti FFC precedenti (Progetti FFC 17/2007, 18/2009, 17/2010), è in grado di effettuare questo recupero. In questo modo TMA agisce come “correttore” di DF508. Lo studio verrà svolto su cellule dell’epitelio respiratorio con caratteristiche simili a quelle del malato FC, misurando il flusso di cloro che TMA induce e paragonando questo effetto con quello prodotto da altri correttori oggi conosciuti. Il secondo obiettivo del progetto è dimostrare che TMA agisce anche come antinfiammatorio. Si è visto infatti che impedisce l’azione del più potente mediatore dell’infiammazione (una proteina chiamata Interleuchina-8) e verrà misurato questo effetto protettivo su cellule di epitelio respiratorio FC di collezione e successivamente su cellule di epitelio respiratorio di malati DF508 omozigoti ottenute da polmoni espiantati (colture primarie).
This project is designed to clarify if the psoralen-related compound 4,6,4′-trimethylangelicin (TMA) is able to rescue F508del CFTR functional expression on the apical membrane of human airway cell monolayers. The relative potency of TMA will be also evaluated in comparison of other known correctors. Moreover, the effects of TMA-induced rescue of CFTR functional expression on inflammation will be evaluated in primary human bronchial epithelial cells.Furthermore, optimal delivery of TMA will be determined.
