Quest’anno il 32° Congresso Nordamericano si è svolto a Denver, grosso centro urbano ai piedi delle Montagne Rocciose, città di frontiera fra l’est e l’ovest dell’America (qui è sepolto Buffalo Bill). Sempre molto alta l’affluenza di ricercatori, medici, scienziati da tutte le parti del mondo. È stato superato il tetto delle 5000 presenze, una ventina gli italiani, tutti con partecipazione attiva attraverso contributi interessanti.
Sicuramente al centro dell’attenzione c’è stata lei, la grande difettosa, la proteina CFTR ,che il gene mutato fabbrica in scarsa quantità o con problemi grandi e piccoli di funzionamento. La ricerca di base, che in questo congresso è rappresentata più che in quello europeo, sta svelando sempre maggiori dettagli sui meccanismi intracellulari di CFTR. In questo modo ha scoperto nuove categorie di composti destinati a diventare farmaci, che hanno meccanismo d’azione diverso dai correttori (lumacafor, tezacaftor) e dai potenziatori (ivacaftor). Sono gli “amplificatori” (sperimentazioni cliniche di fase I-II), che aumentano la quantità di proteina immatura nella cellula e così forniscono più substrato per l’azione dei correttori; e sono anche gli “stabilizzatori”, che ancorano la proteina sulla membrana e impediscono che venga rimossa (sperimentazione su modelli cellulari).
La via è segnata: sarà un’associazione di vari composti, non una singola molecola, a rendere trattabili farmacologicamente un numero sempre più elevato di mutazioni. Perché anche mutazioni che implicano un grave difetto proteico, se aggredite in vari punti, possono mostrare come prodotto finale un certo funzionamento del canale CFTR. A favore di questa prospettiva sono molte ricerche sia di laboratorio sia cliniche: fra queste ultime segnaliamo i risultati, seppure su piccolo numero di pazienti in trial clinici di fase II, dei nuovi correttori Vertex VX-659 E VX-445, somministrati in aggiunta a tezacaftor + ivacaftor (Symdeko) su soggetti con genotipo F508del/F508del, ma anche con F508del associata a mutazione cattiva con funzione CFTR minima. Nella grande famiglia delle mutazioni con funzione minima sembrano rientrare, secondo prove condotte in vitro, moltissime mutazioni con meccanismo stope frameshift, come pure mutazioni con grandi delezioni del gene. Per questo si prevede che il numero complessivo di pazienti trattabili con questi farmaci sia destinato a salire notevolmente.
Non sappiamo se si passerà dal 50% circa attuale (stima del congresso) al tetto previsto del 90% dei malati trattabili: una cosa certa è che tutto il mondo ci sta lavorando. Oltre a Vertex procedono negli studi anche altre aziende, segnaliamo in particolare Galapagos (correttore + potenziatore in trial di fase II), Proteostasis (amplificatore in fase I-II). Di particolare interesse le attività di collaborazione fra industrie che si associano per avviare la fase clinica della sperimentazione di un composto frutto di aggregazione (ad esempio il correttore di una con il potenziatore dell’altra). In questa corrente si colloca anche il progetto Task Force for Cystic Fibrosis (progetto strategico FFC) ora in fase pre-clinica avanzata.
Da segnalare una notevole ripresa della ricerca specificatamente rivolta alla trattabilità di singole mutazioni stop, dopo un fase di torpore (servito a riflettere sul perché dell’insuccesso di Ataluren): anche per queste mutazioni prevista una poli-farmacoterapia, in cui può essere associato un composto in grado di riavviare la sintesi della proteina, precocemente interrotta, ad un amplificatore e ad un potenziatore.
Tutto questo è in preparazione, con vari livelli di avanzamento: a questo futuro prossimo il malato deve arrivare il prima possibile e soprattutto (altro messaggio importante dal congresso) nelle migliori condizioni possibili. Gli attuali modulatori di CFTR mutata non arrivano ancora a risolvere definitivamente aspetti importanti della malattia, quali l’infiammazione e l’infezione polmonare. Possibile lo facciano altri ancora che verranno e soprattutto quando potranno essere somministrati dai primissimi mesi di vita. Sarà allora che, secondo William Skach, vicepresidente per l’area ricerche della CFF, l’attesa di vita dei malati diventerà simile a quella della popolazione generale. Intanto però la ricerca deve ancora occuparsi molto di queste complicanze, che sono fortemente collegate al difetto della proteina CFTR, ma non sono ancora conosciute e curate al meglio. Occorrono nuovi modulatori di CFTR, ma anche antinfiammatori e nuovi antimicrobici efficaci e innocui. E la Fondazione Americana ha fatto un piano di investimento di ben 100 milioni di dollari nei prossimi 5 anni per la ricerca in particolare di nuovi antibiotici.
