A inizio luglio abbiamo dato notizia (1) della conclusione di un trial clinico condotto in bambini di età compresa fra 1 e 2 anni con il potenziatore Ivacaftor (nome commerciale Kalydeco). I bambini inclusi nello studio avevano nel genotipo almeno una mutazione di tipo gating (classe III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R e inoltre la mutazione R117H (classe IV). I dati relativi alla sicurezza e tollerabilità del farmaco, dettagliati nella pubblicazione scientifica che abbiamo commentato, sono apparsi buoni, seppure da prendere con una certa riserva, dato il numero veramente esiguo dei partecipanti, che erano circa una trentina (2). Ora informiamo che, basandosi su questi dati, con molta rapidità, l’ente regolatorio americano (FDA, Food and Drug Administration) ha approvato la commercializzazione del farmaco per questa fascia di età e questo tipo di mutazioni e, oltre a queste, per un buon numero di mutazioni con funzione residua (A455E, E193K, R117C, A1067T, F1052V, R347H, D110E, F1074L, R352Q, D110H, G1069R, R1070Q, D579G, K1060T, R1070W, D1152H, L206W, S945L, D1270N, P67L, S977F, E56K, R74W). La stessa approvazione riguarda inoltre alcune mutazioni che hanno per meccanismo un particolare difetto splicing (classe V) che permette una funzione residua: 711+3A→G, 3272-26A→G, E831X, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T. Sono quindi in tutto 38 mutazioni che, sempre negli USA, erano già state riconosciute trattabili con Kalydeco nei bambini più grandi (3). Le mutazioni con funzione residua (MFR) sono quelle che portano alla sintesi di una proteina CFTR difettosa ma che conserva un residuo di funzionamento del canale del cloro. Per effetto di questo funzionamento parziale, i malati con una MFR nel genotipo presentano alcune caratteristiche: al test del sudore il cloro non è elevatissimo; i sintomi della malattia sono per lo più moderati a livello polmonare e, nella maggioranza dei casi, il pancreas si conserva funzionante. Le MFR hanno una particolare frequenza in Italia: secondo una importante ricerca presentata al congresso di Belgrado hanno almeno una MFR nel genotipo circa il 15% dei malati italiani (4).
È opportuno osservare che di recente Ivacaftor è già stato approvato dall’EMA (l’Agenzia europea per i medicinali) in combinazione con il correttore Tezacaftor nel farmaco chiamato Symkevi (negli USA commercializzato come Symdeko), che è destinato ai malati dai 12 anni in su con una mutazione residua e come seconda mutazione F508del (5); questo fatto dovrebbe facilitare la strada a Ivacaftor come farmaco singolo, anche se le MFR ritenute da EMA trattabili con Symkevi sono solo 14 (P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G, e 3849+10kbC→T). Quindi non sono tutte quelle considerate da FDA per l’estensione dell’uso di kalydeco. Non sappiamo quali criteri abbiano guidato la scelta dell’EMA, stante che per molte di queste mutazioni la sperimentazione non è stata fatta in clinica, ma su modelli cellulari in vitro ed ex-vivo, criterio del resto recentemente adottato da FDA per l’estensione dell’impiego di farmaci modulatori di CFTR a mutazioni non incluse nei trial clinici, ma sensibili in vitro all’effetto curativo di tali farmaci (6).
Quindi non sappiamo che cosa deciderà EMA circa Kalydeco in bambini molto piccoli e circa il suo uso allargato alle MFR. E dopo EMA non sappiamo quali saranno le decisioni di AIFA (Agenzia Italiana Farmaci), stante la particolare frequenza delle MFR in Italia. Rispetto all’andamento di questi studi clinici in bambini di età sempre più bassa, possiamo dire che ne emerge l’orientamento verso un trattamento del difetto di base avviato in epoca precocissima, idealmente appena fatta la diagnosi o comunque nei primi mesi di vita: potendo disporre di farmaci sicuri, in questo modo si impedirebbe probabilmente l’instaurarsi di un danno irreversibile degli organi e possibilmente la comparsa dei sintomi.
1) Ivacaftor per il trattamento di bambini molto piccoli con mutazioni CFTR dovute a difetto gating, 06/07/2018)
2) Lancet Respir Med. 2018 Jun 6 “Ivacaftor treatment of cystic fibrosis in children aged 12 to CFTR gating mutation (ARRIVAL): a phase 3 single-arm study” Rosenfeld M, Wainwright CE, Higgins M, Wang LT, McKee C, Campbell D, Tian S, Schneider J, Cunningham S, Davies JC; ARRIVAL study group
3) www.cff.org/News/News-Archive/2018/FDA-Approves-Kalydeco-for-Children-With-CF-Ages-1-to-2/ 15/08/2018
4) Salvatore D et all “Epidemiology and phenotype of cystic fibrosis with residual function mutations in Italy”. Abstract of the 41st European Cystic Fibrosis Conference, Beograd, Serbia, 6-9 June 2018, S46
5) Symdeko e Symkevi, stesso farmaco: stato delle approvazioni in Europa, 29/08/2018
6) www.fda.gov/Drugs/NewsEvents/ucm559051.htm
