La Conferenza Nordamericana sulla fibrosi cistica (NACF), appena conclusa a Nashville, arriva a pochi giorni dall’approvazione da parte di FDA del farmaco Trikafta, modulatore del canale CFTR a triplice azione, costituito dalla combinazione di due correttori e un potenziatore della proteina canale CFTR, difettosa in fibrosi cistica. Trikafta è approvato da FDA per pazienti di 12 o più anni, omozigoti F508del, oppure eterozigoti in cui la F508del è accompagnata da una mutazione cosiddetta a funzione minima. La Cystic Fibrosis Foundation (CFF), che ha organizzato la conferenza, ha posto il problema del recupero della funzione della proteina CFTR in termini generali. Tre sono i livelli su cui si può intervenire per recuperare CFTR: 1) Repair 2) Restore 3) Fix (or replace CFTR gene).
Repair implica riparare la proteina CFTR sintetizzata, che non funziona o che non è collocata dove dovrebbe svolgere la sua funzione. Restore implica re-instaurare la produzione di CFTR, e riguarda le mutazioni nelle quali la proteina non viene proprio sintetizzata perché un frammento di codice genetico non viene letto o viene omesso. Questa seconda opzione si indirizza alle mutazioni più difficili da trattare e senza ancora una terapia approvata. Fix or replace CFTR gene infine, è relativo al gene editing che prevede la modifica del codice genetico, dando a CFTR la giusta sequenza di aminoacidi per poter assumere la corretta struttura, raggiungere la membrana della cellula e funzionare adeguatamente. I modulatori approvati o ancora in corso di studio si indirizzano verso questi aspetti del cammino della CFTR, dal nucleo alla membrana della cellula; la sfida è trovare la combinazione di composti che meglio di tutte riesca, per ogni singolo paziente, a sinergizzare adeguatamente.
L’introduzione nella pratica clinica dei nuovi modulatori è iniziata nel 2012 con ivacafotr (Kalydeco), approvato per mutazioni con difetto di apertura del canale CFTR, proteina che ha raggiunto la membrana ma non si apre adeguatamente. Da allora le scoperte si sono moltiplicate, ed è stato necessario stabilire in modo univoco cosa s’intenda per modulatori efficaci. Criterio dato come ragionevole al NACFC è il miglioramento di almeno 10 punti percentuali nella funzionalità respiratoria (FEV1%), anche se è stato sottolineato come questo non debba essere l’unico parametro di riferimento negli studi clinici ma vada correlato con altri parametri di miglioramento, come ad es. la riduzione dei livelli di cloro nel sudore, l’aumento degli indici di qualità della vita, l’incremento del peso corporeo e la riduzione delle esacerbazioni polmonari.
Trikafta è stato approvato da FDA il 21 ottobre del 2019 per due categorie di malati: omozigoti F508del oppure eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima. Sono definite con funzione minima tutte quelle mutazioni che non rispondono in laboratorio ai modulatori attualmente disponibili. Gli studi clinici con questa triplice combinazione (tezacaftor-ivacaftor-elexafactor), hanno documentato negli omozigoti F508del un beneficio di 10 punti percentuali nella funzione respiratoria (FEV1), rispetto agli omozigoti trattati con la sola duplice combinazione tezacaftor-ivacaftor (Symdeco). Di forte rilievo è che Trikafta comporta un miglioramento medio di 14 punti percentuali nel FEV1 nei pazienti eterozigoti, cioè con una sola copia di F508del. Il cloro sudorale diminuisce sensibilmente, con valori medi che arrivano sotto la soglia del patologico, mentre aumenta sensibilmente il peso corporeo. I risultati sono notevoli e si ritiene che il trattamento con Trikafta possa interessare fino al 90% delle persone con fibrosi cistica nel mondo (peraltro con notevoli differenze tra popolazioni diverse: sono molto meno in Italia). Il passo successivo è capire come questo nuovo farmaco funzionerà nella vita reale (studi di fase 4).
Oltre ai farmaci approvati, sono in fase di studio anche altri modulatori di CFTR-F508del, che potrebbero rivelarsi almeno altrettanto efficaci. Citiamo gli studi sul peptide PI3Kgamma come potenziatore intracellulare di CFTR, resi possibili grazie a progetti finanziati da FFC. Da citare anche lo studio della triplice combinazione di modulatori (PTI-801, PTI-808, PTI-428): l’efficacia di questa triplice combinazione non raggiunge la soglia del 10% in FEV1, ma è interessante perché introduce il farmaco amplificatore PTI-428 (aumenta la quantità di CFTR disponibile per la correzione).
Rimane peraltro irrisolto il problema dei malati che non hanno nemmeno una copia di F508del, ma hanno mutazioni rare e non responsive a Trikafta o ad altri modulatori ora disponibili: ad esempio le doppie mutazioni nonsenso, le mutazioni frameshift e quelle di riarrangiamento (in generale le mutazioni di classe I). Sono stati presentati alla conferenza alcuni risultati importanti per queste mutazioni. Tra essi citiamo lo studio relativo al progetto FFC coordinato da Paola Barraja, per la determinazione della sensibilità ai farmaci delle mutazioni CFTR orfane di cura e i risultati sulla combinazione sinergica di due potenziatori nel caso della mutazione N1303K, rara altrove ma piuttosto frequente in Italia. Sono stati anche presentati i dati clinici relativi a studi di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità del farmaco ELX-02, potenziale trattamento per le mutazioni stop.
Un’altra strategia è quella di indirizzare eventuali composti non al canale CFTR ma a canali del cloro alternativi, presenti sulla membrana cellulare e indipendenti da mutazioni CFTR. Questa strategia potrebbe essere estremamente utile nel caso delle mutazioni rare o sconosciute e quando il canale CFTR non è presente in membrana. Sono stati presentati dati relativi a un potenziatore di uno di questi canali, il TMEM16A.
I modulatori CFTR hanno fatto da padroni, ma alla conferenza si è parlato anche di gene editing, ossia della possibile strategia per andare a correggere direttamente il DNA a livello del gene. Per questo è necessario trovare le migliori strategie atte a portare il gene modificato alle cellule verso cui indirizzare l’intervento.
Infine, occorre ricordare il problema dell’accesso alle cure, dal momento che di queste ricerche alcune porteranno a un farmaco sul banco delle farmacie. Alla conferenza è stato sottolineato che l’approvazione di un farmaco non equivale al suo accesso ai malati, con grande iniquità, a seconda dell’area geografica, ed è stato posto il problema del costo del farmaco in relazione alla sua efficacia.
Nota. Analizzare e valutare quale sia il rapporto fra le spese di ricerca e il prezzo a cui viene offerto un farmaco è un tema di grande rilevanza all’interno dell’ambiente scientifico e per la Fondazione stessa, per la particolare rilevanza che assume nel caso di malattie rare quali la fibrosi cistica. Un intervento in proposito è previsto a cura del professor Silvio Garattini nel programma della Convention FFC 2019, che si terrà dal 14 al 16 novembre a Verona, presso la Camera di Commercio.
