Un recente comunicato dell’industria farmaceutica Vertex informa che l’agenzia governativa americana FDA ha approvato la commercializzazione del potenziatore Kalydeco per il trattamento di malati FC dai due anni in su con una mutazione CFTR con funzione residua tra quelle comprese nel seguente elenco:
2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N.
Si tratta di 23 mutazioni per le quali Vertex aveva già fatto richiesta nell’ottobre 2015. Un trial clinico (NCT01685801) che includeva pazienti con queste mutazioni si era concluso in quell’anno, ma aveva dato risultati poco interpretabili (così è riportato in clinicaltrials.gov), per il numero esiguo dei partecipanti allo studio e altri problemi tecnici non descritti. Un articolo scientifico di quella esperienza non è stato prodotto. Nel febbraio 2016, esaminata la documentazione, FDA non aveva dato parere positivo; Vertex aveva annunciato di voler ripresentare la richiesta fornendo altri dati per sostenere l’efficacia del farmaco.
Ora FDA ha accettato la richiesta: il parere positivo si basa, riferisce il comunicato Vertex, su “prove di efficacia condotte in vitro, e supportato da cinque anni di dati positivi sull’uso del Kalydeco, dimostratosi nella vita quotidiana dei malati farmaco di notevole sicurezza ed efficacia”.
È inusuale da parte di FDA (e del mondo scientifico in generale) ritenere che i test condotti in laboratorio (in vitro) producano risultati sovrapponibili a quelli ottenuti dalla sperimentazione diretta nel malato; per questa ragione si ritiene universalmente necessario confermare i risultati dei test in vitro attraverso trial clinici controllati. Nel caso delle mutazioni CFTR con funzione residua, gli studi clinici, per svariate ragioni, sono particolarmente difficili da realizzare; si può dedurre quindi che FDA abbia deciso di seguire una procedura inconsueta e accelerata, che costituirebbe peraltro un precedente con implicazioni da non sottovalutare. Inoltre, i dati positivi su Kalydeco raccolti nel corso di cinque anni sono riferiti a soggetti con mutazioni gating, dal momento che fino ad ora il farmaco ufficialmente non era prescrivibile per mutazioni con funzione residua.
È con molta velocità che sale a 33 il numero di mutazioni indicate da FDA come trattabili con Kalydeco: le 23 con funzione residua della lista attuale (sopra riportata), 9 con difetto di tipo gating (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D) e la mutazione R117H.
Un aggiornamento sulla situazione italiana: nel marzo di quest’anno AIFA ha stabilito che Kalydeco sia fornito attraverso il SSN per i soggetti a partire dai due anni di età con una delle 9 mutazioni gating e per quelli che hanno una mutazione R117H (accompagnata dalla variante 5T sullo stesso cromosoma: si dice in cis) ed età maggiore di 18 anni. Invece, per quanto riguarda Kalydeco e le 23 mutazioni con funzione residua dell’attuale approvazione FDA, prima di arrivare in Italia dovrà superare la valutazione dell’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali), e dopo quella dovrà esserci l’approvazione dell’AIFA (Agenzia Italiana Farmaci). I tempi realisticamente prevedibili vanno verso il 2018.
Cogliamo anche l’occasione per ricordare che Vertex ha fatto recente richiesta a FDA di approvare l’uso di un nuovo farmaco frutto della combinazione di due molecole: un nuovo correttore chiamato Tezacaftor (VX-661) insieme al potenziatore Kalydeco (leggi la notizia). Questa combinazione è riservata a malati che hanno come prima mutazione F508del (che ha bisogno di un correttore per maturare e raggiungere la sua sede di azione) e, come seconda, una mutazione con funzione residua, su cui esercita la sua azione il potenziatore Kalydeco (questo peraltro diventa potenziatore anche per CFTR una volta recuperata dal correttore). La nuova combinazione è stata sperimentata nel trial clinico di fase III chiamato EXPAND. Le mutazioni con funzione residua incluse in questo trial sono le stesse 23 di cui sopra dichiarate trattabili con Kalydeco (2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N) e, oltre a queste, le mutazioni E193K e K1060T. La differenza sta nel fatto che il nuovo farmaco combinato Tezacaftor + Kalydeco richiede che assieme alla mutazione residua ci sia nel genotipo la presenza di F508del: un’azione quindi rafforzata perché agirebbe contemporaneamente su due mutazioni.
